SÍNDROME DE WILLIAMS.

 

GLOSARIOS DE ACRÓNIMOS:

CI: Cociente Intelectual
DIWS 1: Duplicated in the Williams Syndrome región, gen 1.
DM: Déficit Mental
.
EASV: Estenosis Aórtica Supra Valvular.
EPP: Estenosis Pulmonar Periférica.
FISH: técnica de Hibridación In Situ Fluorescente
GE: Gen de la Elastina.
SW: Síndrome de Williams.
 


SUMARIO:

I.-INTRODUCCIÓN

I.1.- DATOS HISTÓRICOS
I.2.- INCIDENCIA
I.3.- HISTORIA NATURAL
I.4.- DEFINIClÓN MOLECULAR
-I.4.1- MECANISMO MUTACIONAL
-I.4.2- GENES AFECTADOS Y SU IMPLICACIÓN CAUSAL EN EL FENOTIPO
1.- ELN
2.- LIMKl
3.- RFC2
4.- FZD3
5.- WSCR
6.- DIWSl

II.- CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS TÍPICAS DEL SW.

A. -Manifestaciones neurológicas y de comportamiento.
B. -Rasgos faciales.
C. -Manifestaciones cardiovasculares.
D. -Manifestaciones endocrino-metabólicas.
E. -Manifestaciones músculo-esqueléticas.
F. -Manifestaciones gastrointestinales.
G. -Manifestaciones génitourinarias.
H. -Manifestaciones oftalmológicas.
I. -Manifestaciones cutáneas.
J. -Otras.

III.-DIAGNÓSTICO

IIIa.-DIAGNÓSTICO CLÍNICO.
IIIb.-DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO Y MOLECULAR
.


IV.- PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO GLOBAL Y SEGUIMIENTO.

 



 

 

I.INTRODUCCIÓN

I.1.- DATOS HISTÓRICOS: Entre 1952 y 1956, Fanconi, Girardet, Schelensinger, Butler y Black, describieron la existencia de algunos casos de "hipercalcemia idiopática infantil" asociada a osteoesclerosis, definiéndola como una enfermedad congénita -a veces familiar, al haberse apreciado en hermanos, e incluso gemelos (Castorina)-, y asociándola tanto a una cara particular con epicanto, nariz respingona, boca habitualmente grande con labio inferior caido, mofletes llamativos, retrognatia, orejas grandes y estrabismo, como a un retraso en el crecimiento estatural, déficit mental (DM), anorexia, hipertensión arterial, soplo sistólico, densificación generalizada del esqueleto y a veces nefrocalcinosis, agregándose a signos de insuficiencia renal como trastornos en la concentración, hipofosfatemia, hiperazoemia, y disminución de los valores de aclaramientos sanguíneos. Asimismo mostraban frecuentemente hipercalcemia en grado variable, con rango de 110 a 180 mgr/l, siendo muy positivo el balance de calcio, y el porcentaje de absorción digestiva neta, elevado entre 35% y 50%.

 

Niña que Fanconi y Girardet publicaron, en la que llamaba la atención la boca enmarcada por labios prominentes, nariz respingona, filtro largo y estrabismo.

En las radiografías realizadas en afectados por la hipercalcemia, se definían áreas densas en las vértebras, bandas osteoescleróticas en las diáfisis de huesos largos y en los núcleos epifisarios de los huesos en crecimiento.

 

Rx de rodilla de niño con hipercalcemia idiopática en donde se aprecian densificaciones metafisarias y nódulos muy opacificados en el centro de las epífisis (tomada de Royer)

Apreciaron dentro de la evolución de la enfermedad, una serie de problemas a largo plazo, entre los cuales señalaban el déficit mental (DM), la persistencia de la insuficiencia renal, accidentes cerebrales derivados de hipertensión arterial y la existencia de complicaciones vasculares, en particular la estenosis aórtica supravalvular (EASV)(*) así como infecciones sobreañadidas en los primeros meses de vida y trastornos gastrointestinales. Precisamente la EASV motivó varias publicaciones de interés (Cheu, Wooley, Kreel), pero pocos trabajos fueron sobre el diagnóstico clínico y global de la afección.
(*) La EASV es una cardiopatía rara: aparece en el 0.1 a 0.3/1.000 de recién nacidos vivos (Ferenc), y viene a significar el 3% de las cardiopatías congénitas malformativas (Boughman). Entre 1016 niños con malformación cardíaca, Kramer encontró 59 con estenosis aórtica de cualquier tipo, de los que 5 eran SW (menos del 10%), aunque sin referir (pero es lo más probable), que todos del tipo supravalvular. Esta forma, consiste en un estrechamiento de la aorta inmediatamente por encima del nacimiento de las coronarias.

La variabilidad en la expresión llevó a Sissman y cols. a describir por separado los dos aspectos que hasta ese momento (1959) eran los dominantes: la hipercalcemia de Fanconi por un lado y la EASV por otro.

Es en 1961, cuando el equipo del cardiólogo neozelandés Williams describe cuatro pacientes pediátricos afectados de EASV que a su vez asociaban un rostro peculiar y DM, hallando asimismo tortuosidad vascular en el fondo de ojo. Este conjunto de hechos les volvió a llamar la atención al igual que le había ocurrido al grupo del suizo Guido Fanconi y al del alemán Schelensinger, y valoraron que aquella asociación probablemente no fuera fortuíta y que el conjunto de síntomas podrían constituir un síndrome.

Uno de los 4 pacientes de Williams y cols. y el angiocardiograma con la estrechez aórtica supravalvular.

Un año después, el alemán Beuren y sus colaboradores cols. aportan cuatro pacientes con EASV teniendo tres de ellos (en el addendum suman uno más) DM, rasgos faciales especiales e hipocrecimiento, sumándose así a las descripciones de Fanconi y de Williams e insistiendo en la importancia de la asociación de rasgos clínicos.

Y casi paralelamente, en 1963, Black y Carter describen la asociación de EASV, "síndrome de hipercalcemia idiopática infantil", características faciales dismórficas (que fueron etiquetadas de "cara de duendecillo"), como un nuevo síndrome con identidad propia.

En la década de los 70 ya quedó delimitado el cuadro a partir del trabajo de Jones y Smith, al estudiar a un grupo de 19 pacientes afectados y hallando que solamente el 32% tenía la EASV y que no se documentaba en ellos la hipercalcemia. Sin embargo, en 1988, Morris y cols. la hallaron en 4 de 6 niños estudiados por SW.

 

ALGUNOS DE LOS RASGOS MÁS CARACTERÍSTICOS
PORCENTAJE
Crecimiento prenatal disminuido
80
Crecimiento postnatal deficiente
89
Microcefalia moderada
67
Déficit mental
94
Personalidad "inusual" (sociables, extrovertidos, locuaces..)
67
Ojos azules
74
Iris "estrellado"
72
Nariz respingona
74
Filtro largo
56
Labios prominentes y macrostomía
89
Voz ronca
78
Cardiopatía congénita o anomalía vascular
79
-Estenosis aórtica supravalvular
37
-Otros defectos extracardíacos
42

En 1978, con Bennet y cols. comenzó a perfilarse el fenotipo conductista del síndrome, caracterizándose por su gran sociabilidad, espontaneidad, verborrea... que hizo definirlos como de personalidad "de fiesta de cocktail".

A partir de este momento, el número de publicaciones aumenta por el conocimiento de las características clínicas descritas, pero sin poder dar explicaciones a la hipercalcemia transitoria que presentaban, ya que ésta aparecía incluso en niños que no habían recibido -ni ellos ni sus madres durante la gestación-, un exceso de vitamina D, valorándose la posibilidad de una mayor sensibilidad a la misma (Martin). También en 1980, Grimm y Wesselhoeft encuentran que entre los pacientes con EASV los hay con déficit mental sin "cara de duendecillo", y pacientes con ese rostro y normalidad intelectual.

Actualmente, el SW se define por la asociación de déficit mental y un conjunto de alteraciones multisistémicas, que resumidamente atañen a la forma de la cara, conllevan retraso en el crecimiento, malformaciones cardiacas y características especiales en la expresión verbal y en la conducta.

Su causa se intuyó en 1993 cuando Morris y cols. hallaron una t(6;7) (p21.1;q11.23) que segregaba en una familia con expresión del SW y de forma autosómica dominante, sugiriendo que el gen de la elastina estaba localizado en 7q11, lo que demostró Ewart en el mismo año en un estudio de 4 familias y 5 casos esporádicos al hallar hemizigosidad para el gen antedicho. Posteriormente se confirmaron los hallazgos con los trabajos de Nickerson que halló deleciones del gen en el 91% de 44 pacientes, y en el de Lowery que en 235 encontró alteraciones del gen en el 96%; y al mismo tiempo se empezó a valorar la posibilidad de que estuvieran afectados otros genes vecinos al locus delecionado. De ahí que el SW se incluya dentro del grupo de afecciones por "deleción de genes contiguos".

Cromosomas 7 de un paciente con S. de Williams. Normalmente no se aprecia la deleción porque es submicroscópica. A la derecha, ubicación del gen de la elastina en 7q11.23.

I.2.- INCIDENCIA: Según las estadísticas utilizadas por Pérez Jurado, el síndrome afecta aproximadamente a uno de cada 20.000 nacidos vivos, alcanzándose las mismas frecuencias tanto en los varones como en las mujeres (Burn; Martín y cols.), aunque Hirota y cols hallan un predominio de mujeres: 21 frente a 11 varones. La prevalencia exacta en la población general es desconocida, aunque se estima entre l/20.000-1/50.000 según la Asociación Americana del SW. Así, en una población de 1.000.000 de habitantes, y tomando como referencia las incidencias ya comentadas de l por cada 20.000 es de esperar una cifra aproximada de 50 pacientes pediátricos, y para la de 1/50.000, se esperarían diagnosticar unas 20 personas. La diferencia estre la cifra neonatal y la de la población general, está en la mortalidad de pacientes pediátricos que pudieron ocurrir sobre todo en épocas pasadas y derivada de la cardiopatía. Es posible que una valoración actual, con la mayor atención específica cardiológica pediátrica, indicase cifras más próximas entre ambos grupos. La edad de los padres muestra un valor medio normal: en 69 pacientes Franceschini halló 31.7 años (1 DS= +-5.2) y 26.6 años (+-4.7) para padres y madres respectivamente.

En la mayoría de los casos, el SW es un evento esporádico, con fundamentales concordancias en gemelos monocigóticos (Castorina) y discordancias en gemelos dicigóticos (Greenberg), lo cual ya sugiere una patología genética. De la misma forma, se han documentado varias familias en las que existe una transmisión vertical como si de un modo de herencia autosómica dominante se tratara, tal como vieron Morris, Thomas y cols.en tres familias.

Hay que tener en cuenta, que el riesgo de que vuelva a darse un segundo caso de SW en una familia es muy bajo (no se puede excluir de todas formas que un progenitor tenga un mosaico germinal) (Lashkari y cols.). Como consecuencia práctica, los padres no afectados con un hijo SW, así como sus hijos normales no tienen riesgo aumentado de tener niños en los que se repita este cuadro. Pero hay que considerar que las personas con SW pueden transmitir la lesión molecular y por tanto la enfermedad al 50% de sus descendientes, como corresponde a una forma de herencia autosómica dominante.

I.3.-HISTORIA NATURAL: Desde la vida fetal su desarrollo esta retrasado y su crecimiento restringido. En el estudio de 77 pacientes del Estudio Colaborativo Italiano (Franceschini y cols), el tiempo medio de gestación fue de 40 semanas +-1.7 (1 DS), con 12% pretérminos.

 
Niñas (10)
Niños (17)
Peso
2.740gr (+-520)
2.570gr (+- 630)
Perímetro cefálico (12 niños y 4 niñas)
34.3 (+-1.5cm)
32.8+-1.5cm
Longitud
47.2+-3.5cm
47 +-1.95cm

 

Pueden tener un "aspecto arrugado y anciano" al nacer, y con perímetro cefálico inferior al normal. Ya durante la infancia comienzan con dificultades para la alimentación, irritabilidad, estreñimiento y fracaso en el crecimiento.

Paciente de Royer en el que se aprecian los mofletes, la nariz respingona con la raíz deprimida y el filtro largo, la boca amplia .. y la irritabilidad que se le supone.

En aquellos pacientes en los que se encuentra un nivel elevado de calcio, se suele apreciar como con una dieta restringida de vitamina D los valores vuelven a la normalidad, aunque también se ha observado esta evolución con el paso del tiempo y sin restricciones dietéticas. Se desconoce que porcentaje de SW cuenta con hipercalcemia en las primeras etapas de la vida, dado que es excepcional el diagnóstico en el periodo neonatal. Franceschini no la encontró aumentada en los 31 pacientes que estudió en el periodo neonatal.

Así, se caracteriza el SW por una fisionomía especial (cara de duende) con mejillas colgantes, ojos claros y con una imagen del iris radiada, frecuente estrabismo, nariz respingona, filtro largo, labios gruesos y mentón pequeño; cardiopatía congénita (estenosis aórtica supravalvular y/o pulmonar preferentemente), alteraciones renales, hernias umbilicales y/o inguinales, y la referida hipercalcemia de grado variable, retraso del crecimiento con una estatura final corta, deficiencia mental con características especiales en el lenguaje, problemas en la lecto-escritura, desorientación témporo-espacial, y una especial capacidad musical, voz ronca con alguna frecuencia (nosotros solamente lo hemos apreciado en 1 de 10 pacientes), hipersensibilidad auditiva y una conducta especial: "muy sociables, alegres y extrovertidos", con anormalidades dentales (dientes pequeños), e incluso contracturas articulares de aparición evolutiva (Howard y cols).

Este niño, visto hace 30 años en la Escuela Profesional de Pediatría de la Universidad de Valladolid (Prof.E.Sánchez villares), consultó a los 2 años por anorexia, vómitos, escasa ganancia estato-ponderal, poliuria, irritabilidad y retraso en el desarrollo sicomotor. Los rasgos faciales recordaban la cara de los duendecillos. Sus hermanos eran normales al igual que sus padres. En el estudio se halló estenosis aórtica supravalvular, bandas metafisarias osteoescleróticas, hipercalcemia (12.6mgr/dl para valores entre 10 y 11) e hipercalciuria (7 mgr/kg/día). No había imágenes de nefrocalcinosis.

El desarrollo mental y motor está retrasado en la infancia: aprenden a gatear, caminar y correr más tarde de lo normal. Algunas partes de la función cortical están perfectamente preservadas como la zona del lenguaje (Howard), aunque a la vez el habla se encuentra retrasada; así, cuando aprenden a hacerlo es con una gran fluidez; la memoria para el habla parece ser mejor que la general. Característicamente presentan dificultades para las matemáticas y conceptos abstractos así como para la concentración. Son muy activos e impulsivos, con gran facilidad de relación con los adultos debido a su personalidad extrovertida y gran fluidez verbal, pero muchos encuentran dificultades de adaptación y relación con sus semejantes, aislándose ellos mismos de los niños de edad parecida, en su propio entorno (Howard).

Con la edad aparecen problemas clínicos multisistémicos que son verificados en pacientes adultos, los cuales pueden abocarles a una muerte prematura sobre todo si la afectación cardiovascular se agrava o no se controla adecuadamente. Estas afecciones multisistémicas incluyen las complicaciones cardiovasculares, la incidencia moderadamente más alta de hipertensión arterial que en la población general, problemas gastrointestinales más frecuentes que en el resto de la población y anormalidades del tracto urinario, indicando que, así como la función renal suele estar conservada, no es infrecuente encontrar algún grado de reflujo vésico-ureteral, lo cual provocaría un aumento en la incidencia de las infecciones urológicas.

El color azul del iris y su imagen estrellada, es un rasgo frecuente. Obsérvese el epicantus y la depresión de la raíz nasal.

En la infancia es frecuente la existencia de hipotonía muscular que desaparece con el tiempo, pudiendo aparecer hipertonía en la edad adulta; incluso se ha descrito una disminución de la elasticidad y movilidad de las articulaciones, así como cuello esbelto (aunque generalmente "bien musculado"), y hombros algo "caídos".

Joven con SW (Gen 7939). Buenas masas musculares, cuello largo, fuerte y hombros caídos. Ojos claros, boca grande, labio inferior grueso y dientes pequeños.

También se aprecia a la edad de 20-30 años tanto en ellos como en ellas, la aparición de pelo cano de forma prematura, dándoles apariencia de una edad que no les corresponde.

En cuanto a las afecciones oculares, es característica la presencia de estrabismo, hiperopia, algún grado de astigmatismo y disminución de la agudeza visual en el ojo estrábico.

 

El estrabismo es muy frecuente en las personas con SW, máxime el convergente -como en esta niña (Gen 11.751)-, al que se pueden sumar defectos de refracción y tortuosidades en los vasos del fondo de ojo.

I.4.-DEFINIClÓN MOLECULAR: La lesión molecular se conoce desde 1993, cuando Ewart y cols. comenzaron a utilizar las técnicas fluorescentes de hibridación in situ. Es una deleción hemicigota en la región cromosómica 7q11.23 que incluye el gen de la elastina, la cual se puede definir en un 95% de los pacientes (Pérez Jurado, 1997).

Esta pérdida es submicroscópica siendo necesario elongar los cromosomas en prometafase para detectar la reducción del tamaño de la sub-banda 7q11.23 y ser apreciada por el ojo humano. Las formas que son apreciables como deleciones intersticiales de 7q son la proximal (cen-->q21), la media (q21-->q31) y la distal (q32-->q34) (Wu y cols). Estos autores describieron una niña con del(7)(q11.1-->q11.23) con hipercalcemia, macrocefalia sin alteraciones en la TAC cerebral, baja estatura, iris estrellado, EASV, esotropía, retraso mental y rasgos en fin, sugerentes de SW, mostrando en el estudio FISH la delección de CACNL2A y por genética molecular, los marcadores D7S489U (centromérico) a D7S440 (telomérico).

El fragmento delecionado debe tener un tamaño de entre 1,5 – 2 megabases de secuencia y de ahí su complejidad a la hora de ser diagnosticado. Con un mapa genético de la zona a alta resolución y un mapa físico de restricción y de clones genómicos todavía incompletos, se han encontrado resultados concordantes. La deleción aparece de tamaño parecido en todos los casos, estableciéndose así un intervalo genómico que se encuentra comúnmente perdido, que viene a estar determinado más o menos por unos 20-40 genes.

La pérdida es nociva, por la razón presumible de que se necesiten ambas copias del gen para producir la proteína elastina en cantidades adecuadas.

Un 5% de los pacientes definidos clínicamente como SW, no tienen deleción detectable por sonda y marcadores genéticos disponibles actualmente, pudiendo presentar exclusivamente deleciones pequeñas o micromutaciones puntuales en alguno de los genes de la región 7q11.23. No se ha descartado la posible implicación de mutaciones que afecten a otros cromosomas (como el 4, 6, 13, y 18), provocando posteriormente una expresión fenotípica muy parecida a la que padecen los SW (Pérez Jurado, 1997).

La correlación entre la deleción relativamente homogénea en el cromosoma 7 y el fenotipo, indica que el cuadro clínico único y consistente de SW está  patogénicamente relacionado con una pérdida relativamente grande que incluye varios genes. Probablemente el fenotipo provocado por la deleción está causado por efectos aditivos e interaccionantes de la hemicigosis de una serie de genes contiguos, mientras que la deleción o mutación de uno sólo de los genes pudiera no ser detectable fenotípicamente (Pérez Jurado 1996 y 1997). Kotzot, Bernasconi y cols. compararon los hallazgos entre 22 pacientes delecionados en 7q11 y 7 no delecionados, siendo las diferencias más sustanciales que estos últimos no tenían EASV, muy baja incidencia de estrabismo, de anomalías dentales y renales y en lo sicológico, que la "sociabilidad" era menor así como la locuacidad. La paciente que presentamos a continuación es un ejemplo de ello.

 

Esta niña consultó a los 6a8m por dificultades escolares y rasgos faciales distintos a su hermanos (frente amplia con inserción alta del pelo, ojos muy claros, estrabismo convergente (operado) y miopía leve, nariz ancha y ligeramente respingona, filtro corto, orejas y dientes pequeños, conductos auditivos estrechos, cuello grueso), hipoacusia y crecimiento en la zona baja de la normalidad: 109cm de estatura (-1.56DS), 18.900gr de peso (Perc.10) y perímetro cefálico de 49.5cm (percentil 20 en las gráficas de Nellhaus). Había nacido a término con somatometría disminuida (2.5000 gr, 47cm de longitud y 33 de perímetro cefálico) y un "test" de Apgar de 4/9. Tardó en hablar y en andar. Posteriormente se mostró con caracter agradable pero no era extrovertida sino más bien tímida y poco parlanchina..

Los estudios complementarios mostraron tiroiditis (anticuerpos antitiroglobulina y antiendomisio aumentados), TSH elevada (17 mU/l (normal hasta 5) y T4l normal (1,4ng/dl). No había bocio. La disfunción tiroidea se trató con 1.5mcg/kg/día de tiroxina y se normalizó la TSH. El cariotipo fue normal: 46,XX, al igual que la calcemia, transaminasas, glucemia... la ecografía renal, la morfología ósea de la mano y carpo, rodillas y raquis lumbar, el fondo de ojo y la tensión arterial. Por otitis serosa se le colocaron drenajes transtimpánicos y se normalizó la audición. Nunca mostró hiperacusia. El EEG mostró una focalidad de caracter irritativo en región parietal derecha y la TAC cerebral fue normal. La valoración sicométrica mostró un CI de 55 (déficit mental leve). No había afectación cardiaca.

Dado el pequeño tamaño de los dientes, los ojos claros con iris estrellado y el estrabismo previo, el déficit mental y la disfunción tiroidea con tiroiditis autoinmune se le realizó estudio FISH para el SW con resultado normal, mas el molecular mostró la presencia de uno de los alelos maternos (manchas del centro) y la pérdida del alelo paterno (manchas de la derecha) en la región que cartografía D7S1870.

La variabilidad clínica del síndrome ha obligado a estudiar diferentes parámetros como el tamaño de la deleción, el origen parental del alelo delecionado y una variante proteica en el gen de elastina del alelo retenido. Así encontramos estudios como el realizado por Kotzot y cols. en 19 pacientes con SW entre 2-30 años de edad, buscando la posible relación entre la deleción ocurrida en el alelo paterno (observado en 9 de ellos) o en el alelo materno (en 10 de ellos) por el método FISH (técnicas fluorescentes de hibridación in situ). Descubrieron una deleción en 7q11 en un 75% de los casos e intentaron buscar una relación entre la localización de la misma y el alelo al que pertenecía (materno o paterno), con la posible posterior expresión fenotípica. Así la forma de herencia, etiología específica y fisiopatología, no se aclararon hasta que estudiaron en una familia la posible relación entre la estenosis supravalvular aórtica cosegregado con una translocación balanceada que alteraba el gen de la elastina (GE). Posteriormente vieron que la mayoría de los pacientes del SW eran hemicigotos para el GE, probablemente como resultado de microdeleciones intersticiales.

Finalmente concluyeron que la deleción 7q11 se encontraba en aproximadamente un 75% de los casos en los cuales era sospechado clínicamente el SW. De la misma manera confirmaron con su estudio la consistencia del patrón clínico del SW al observar determinadas características clínicas en el grupo que presentaban la deleción 7q. Señalaron cómo los rasgos faciales son característicos de pacientes prepuberales, y las alteraciones cardiovasculares, puente nasal plano, clinodactilia del quinto dedo y alteración del comportamiento parecen ser menos definitorios y característicos, mostrando una baja incidencia en el grupo de la deleción 7q positiva. Rasgos como el hipertelorismo, iris estrellado e hipercalcemia infantil se han encontrado con una menor frecuencia. EASV y EPP se consideraron como signos definitorios del SW.

Sólo se ha podido encontrar una asociación significativa entre el retraso del crecimiento (talla, peso, perímetro cefálico) de origen prenatal y la presencia de una deleción del cromosoma materno (Pérez Jurado, 1996) lo que sugiere la existencia de una impronta gamética en la región, con afectación por la deleción de algún gen cuyo alelo en los cromosomas paternos está normalmente inhibido y cuya función es requerida para un crecimiento normal aunque también sería compatible con lo contrario: afectación de un gen con impronta materna que impide el crecimiento.

Wu y cols definieron la región crítica en 63 SW usando como marcadores 10 microsatélites y FISH flanqueante del gen de la elastina. En todos los que se demostró la deleción, se extendía de D7S489U a D7S1870. De ellos, 51 fueron informativos y se vio que 29 lo eran por deleción del alelo materno y 22 del paterno, sin diferencias en la estatura, cardiopatía o raza.

Wang y cols (1999) estudiaron 85 pacientes con delección 7q11.23 demostrada y encontraron que los que habían perdido el alelo materno tenían mayor el perímetro cefálico; ademas constataron que había asociación significativa entre el bajo peso y la escasa ganancia ponderal postneonatal, y entre la hipercalcemia transitoria y el patrón de iris estrellado.

I.4.1- MECANISMO MUTACIONAL: Dado que la mayoría de los casos de SW son esporádicos representando nuevos cambios, la tasa mutacional es cercana a 5 x 10-5.

La deleción se produce en más de 2/3 de los casos durante la meiosis tanto materna como paterna, y no se demuestra que exista una correlación entre la edad de los padres con una mayor incidencia de la pérdida génica (Pérez Jurado, 1997).

En la región 7q11.23 se han encontrado secuencias repetidas tanto en la zona normalmente delecionada como en sus flancos. Recientemente se ha identificado además, un gen que está  presente al menos en dos copias localizadas en cada una de las dos regiones donde se producen las roturas cromosómicas que definen la deleción (DIWS 1: Duplicated in the Williams syndrome región, gen 1). Parece que una de las copias está en el cromosoma reordenado que daría la deleción, mientras que la otra queda intacta.

La naturaleza repetitiva de esas secuencias y su agrupamiento en un intervalo relativamente pequeño proporciona un mecanismo que predispone a una recombinación aberrante entre cromátides hermanas durante la meiosis o en la replicación mitótica, condicionando así la frecuencia elevada de deleción de esas zonas (Pérez Jurado, 1997). El hecho de que los puntos de rotura cromosómica se agrupen en determinadas regiones genómicas sugiere un mecanismo común en la producción de las deleciones.

Esquema del mecanismo mutacional que puede llevar a la delección origen del SW (tomado de Pérez Jurado).

 I.4.2.-GENES AFECTADOS Y SU IMPLICACIÓN CAUSAL EN EL FENOTIPO: Actualmente los estudios se dirigen a encontrar la relación entre los genes afectados por la deleción, determinar su función, y establecer si tienen algún tipo de implicación en la producción de alguno de los aspectos deI SW. Por ejemplo, no se sabe que gen o genes son responsables de los aspectos cognitivos y de la característica personalidad de estos pacientes (Tassabehji y cols).

Se ha creado un mapa de clones genómicos que cubren parcialmente la región delecionada y que puede ser utilizada para la clonación posicional de genes (Pérez Jurado, 1996). Ya se han obtenido varios genes afectados por la deleción, así como unas cuantas unidades transcripcionales que todavía no se corresponden con genes definidos.

 

 1.- ELN : Gen que codifica la elastina (GE). La elastina es el componente principal de las fibras elásticas que se encuentran en la piel, las articulaciones, la pared de los vasos sanguíneos y otros tejidos, dándoles la propiedad de distenderse. Se ha demostrado que alteraciones intragénicas en el gen de la elastina diferentes de la deleción, causan manifestaciones cardiovasculares idénticas a las del síndrome de Williams, pero no otra sintomatología. Esto es una prueba de que las alteraciones cardiovasculares del SW son debidas a la pérdida de una copia del gen ELN que presenta haploinsuficiencia.

 

Como consecuencia, la disminución de la producción de la proteína de elastina condiciona una menor elasticidad y mayor rigidez en la pared de los vasos sanguíneos y explica que las zonas más afectadas sean aquellas sometidas a una mayor presión (inmediatamente a la salida del corazón). De la misma forma aumentan los problemas en las articulaciones, aparecen hernias, divertículos en el colon y vejiga, así como el envejecimiento prematuro de la piel, la voz ronca, y algunos de los rasgos morfológicos faciales.

Actualmente se está investigando el intervenir terapéuticamente sobre la base de estos conocimientos moleculares. Dado que la elastina es degradada por elastasas, si se pudiera disminuir con algún fármaco la actividad elastasa se podría aumentar la vida media de la elastina y paliar la disminución cuantitativa.

2.-LIMKl: Gen que codifica una proteinquinasa (limquinasa 1) que se expresa fundamentalmente en varias zonas del cerebro. Está  implicado en sistemas de transducción de señal intracelular. El gen se localiza inmediatamente junto a ELN, y ambos se encuentran invariablemente delecionados en los pacientes con SW (Monaco). Se han encontrado dos familias con EASV y un perfil cognitivo visuoespacial idéntico al SW pero sin retraso mental ni otras manifestaciones del SW (Frangiskakis). El estudio molecular ha revelado la existencia de una deleción hemicigota en ambos casos, la menor de ellas de 83.6 k, que se ha secuenciado por completo e incluye exclusivamente dos genes, ELN y LIMKl. Parece así, que existe evidencia genética de que la haploinsuficiencia de LIMKl puede contribuir a los problemas de integración viso-espacial, aunque por si solo no causa retraso mental ni las características de comportamiento del síndrome. De todas formas, actualmente la función exacta de LIMKl es desconocida.

3.-RFC2: Codifica una subunidad de un factor polimérico de replicación del ADN (RFC. Replicación Factor C) con un papel esencial en la elongación del ADN catalizada por las polimerasas (Peoples). Parece más probable que las alteraciones de las subunidades de RFC se asocien a defectos en la reparación del ADN y a proliferación anormal, en lugar de afectar al espectro de síntomas que aparece en el SW. Es posible especular que una reducción cuantitativa en la cantidad de RFC pueda afectar la eficiencia de la replicación y contribuir a alguno de los síntomas como el retraso de crecimiento.

4.-FZD3: Codifica una proteína homóloga al "gen frizzled" de Drosophila melanogaster (Wang). Recientemente se ha comprobado que "frizzled" actúa como receptor para "wingles", una proteína reguladora en las señales para el desarrollo embrionario. Las proteínas "wnt" son las homólogas a "wingless" en los mamíferos. Aunque es muy preliminar, FZD3 liga la proteína "wingless" y se puede proponer que tenga una función similar en los seres humanos, como receptor de proteínas "wnt" que controlan el desarrollo embrionario (Wang). Pero esto está aun por demostrar, así como su posible implicación en las manifestaciones del SW.

5.-WSCRl: Codifica una proteína nueva con homología a proteínas de la familia RRM (RNA Recognition Motif) (27) que se unen a ARN. Está localizado entre LI~Kl y RFCZ en la región crítica delecionada. Aunque su implicación en el fenotipo del SW es especulativa, se han establecido comparaciones con el síndrome de la fragilidad del cromosoma X, donde la expresión reducida de una proteína ligadora de ARN, FMRl, condiciona un cuadro de deficiencia mental y rasgos faciales peculiares.

6.-DIWSl: Gen de copia múltiple con dos copias casi idénticas (Pérez Jurado, Wang y Peoples, 1996) situadas cercanas a ambos puntos de rotura cromosómica, que cuando se produce la deleción una de las copias queda delecionada. Parece que sólo una de las copias codifica una proteína y el resto serían pseudogenes no procesados. Pudiera ser que la copia delecionada sea siempre la funcional, pero se ignora la función de su producto génico. En cualquier caso, dada la localización y la similitud de secuencia de las dos copias de DIWSl, es muy probable que esté implicado en el mecanismo mutacional del SW, mediando los fenómenos de apareamiento de recombinación desigual meiótica.

Mapa físico de las deleciones de 7q11.23 obtenido de 30 pacientes (Osborne y cols. 1996).


En los últimos años han aumentado los estudios y el conocimiento de las causas y bases moleculares del SW (Kahler). Se presume que continúen en el entendimiento de un cuadro en el que el déficit de dosis por haploinsuficiencia de uno o varios genes causa, entre otras cosas, un fenotipo cognitivo y de personalidad muy característico. La identificación definitiva de tales genes, aportará nuevos conocimientos sobre los procesos biológicos del funcionamiento y desarrollo del sistema nervioso central.

Así, el mayor conocimiento de su patogénesis a través de la definición molecular, puede facilitar el manejo clínico de estos pacientes, con la esperanza de posibilitar nuevas intervenciones terapéuticas para las manifestaciones que todavía sean reversibles o "paliables" en el momento del diagnóstico.

Teniendo esto en cuenta, el diagnóstico del SW pasa por la sospecha clínica (asociación de rasgos fenotípicos), y posterior confirmación que demuestre la microdeleción del cromosoma 7 (7q11.23), bien por el método FISH (técnica fluorescente de hibridación in situ) o por estudio molecular, apreciando la perdida del alelo. Aún así, todavía tendremos aproximadamente un 5% de pacientes que mostrando rasgos característicos del síndrome, en ellos no es posible tal confirmación.

Una vez conocido el origen molecular del SW, el reto se plantearía a la hora de diagnosticarlo de una forma precoz, y desde ahí, iniciar un estudio y seguimiento continuado a lo largo de los primeros años de vida y durante la infancia. La "intervención temprana" les capacitaría para una incorporación a la vida normal, más o menos integrada, dentro de sus limitaciones.

El estudio continuado implicaría también el seguimiento de las afecciones clínicas que les caracteriza, sobre todo las alteraciones cardiacas, que a la larga son la principal causa de muerte, y cuyo tratamiento y prevención en edades tempranas (habitualmente quirúrgico) conlleva una mejor y más larga calidad de vida.

 

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II. -CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS TÍPICAS DEL SW.

A. -Manifestaciones neurológicas y de comportamiento.

Los pacientes con SW presentan retraso en el desarrollo de las habilidades motoras afectando al equilibrio, fuerza y coordinación. Se ha empleado el término de asimetría mental (Pérez Jurado, 1997) para definir mejor el problema de las personas con el SW, en el sentido de que presentan deficiencias en algunas áreas de conocimiento específicas, mientras que otras facetas están preservadas, o incluso más desarrolladas.

El trabajo sobre la genética del SW sirve de complemento a los esfuerzos encaminados a especificar las características neurobiológicas de esta afección (Howard). Ni estaba solucionado antes, ni actualmente, el problema de distinguir los procesos cerebrales que controlan el lenguaje, de los que controlan el razonamiento. En la población general, las capacidades cognitivas y las del lenguaje van de la mano, pero no en el SW (Rondal). El conocimiento de la causa de la dicotomía que presentan los SW puede contribuir a desglosar ambos procesos.

En contraste con sus limitaciones para las pruebas generales de capacidad cognitiva, se desenvuelven con soltura en el manejo de la gramática a la hora de expresarse de forma espontanea. Howard y cols., indican que los SW aventajan a los individuos del grupo del síndrome de Down en las tareas que implican comprensión gramatical y creatividad. Vieron que los SW utilizaban un vocabulario bastante más amplio de lo que cabría esperar para su edad mental.

Además de poseer un lenguaje más rico, tendían a ser más expresivos que los niños normales para su edad. Así alteraban el tono, el volumen, la longitud de las palabras o el ritmo para aportar mayor viveza y fuerza emocional a los relatos. Este don de gran sociabilidad y la fuerza expresiva pueden confundir a sus profesores y creer que su capacidad mental global es superior a la real.

Una posible explicación de la expresión oral de que hacen gala, es que su defecto cromosómico, en contrate con lo que ocurre con los pacientes del S. de Down, puede no alterar ciertas facultades de apoyo del lenguaje. Otros investigadores, por ejemplo han señalado que la memoria a corto plazo para los sonidos del lenguaje hablado, o "memoria fonológica", que al parecer está implicada en el aprendizaje de la lengua y en la comprensión, se conserva bastante bien en los pacientes con SW. Cabría señalar que las regiones cerebrales conservadas en el SW y la presencia de una memoria a corto plazo para los sonidos del lenguaje sirven de apoyo a muchas de las aptitudes verbales, aunque quizás no basten para el dominio completo del idioma. Sin embargo, hay que destacar que realizan peor las tareas que requieren elaborar imágenes.

El defecto cromosómico en el SW no afecta al hemisferio izquierdo (la región más importante para el lenguaje en la mayoría de las personas) y en cambio altera el hemisferio derecho (del que depende en mayor medida la visión espacial). Pero la desarrollada expresividad emotiva de los SW (que también se asocia con la actividad funcional del lado derecho) y, al menos, otro de los hallazgos, hacen dudar de una explicación tan reduccionista. Así, el examen de los cerebros mediante resonancia magnética y los estudios anatomopatológicos (Howard), que se llevan a cabo en el instituto Salk, apoyan la posibilidad de que la deleción cromosómica responsable del SW altere el cerebro de una forma un poco más complicada. La deleción parece producir cambios anatómicos (cúmulos anormales de neuronas en las áreas visuales) que alteran la capacidad de percepción espacial. Pero el defecto cromosómico parece no afectar a la red que abarca estructuras de los lóbulos frontales, lóbulo temporal y cerebelo. Es posible que la red conservada pueda tener función de andamiaje neuroanatómico para las capacidades excelentes e inesperadas de los SW.

¿Y como el su capacidad mental global?. Crisco planteó uu estudio bajo la hipótesis de cuestionar la estabilidad del Cociente Intelectual (CI) en el SW. Hizo un seguimiento de 19 pacientes siendo su primer examen en un grupo con una edad media de 50.4 meses y hallando que el nivel de inteligencia determinado por el Stanford-Binet lntelligence Scale, Form L-M, mostró un resultado con una media de 67. Cinco años después, ya con una edad media de 111.1 meses, el CI era de 66. La diferencia no era estadísticamente significativa respecto de la primera medición. Crisco concluyó, que los niños con el SW tenían un grado de inteligencia más bajo, pero no menos estable que los niños normales.

Angela Gosh y Rainer Pankau de la University de Kiel (Alemania), desarrollaron otro seguimiento longitudinal de 18 niños (9 varones y 9 mujeres) durante dos años (la primera vez tenían una edad media de 6,6 años y 8,6 la segunda), examinando diferentes aspectos del desarrollo cognitivo en el SW. Dependiendo de la clase de estudio y del tamaño de la muestra, el rango del retraso mental que presentaban varíaba desde 40 a 70 de CI [desde medio a moderado según la DSM-IV, American Psychiatric Association, 1994]. La habilidad del razonamiento no verbal fue determinada por los siguientes métodos:

A./ Columbia Mental Maturity Scale (CMMS): el cual discriminaba entre un desarrollo normal y retraso en el desarrollo.

B./ Draw a Person Test (DPT): test psicométrico para determinar la madurez intelectual, y el concepto del hombre como indicador de sus concepciones generales.

Se tuvo en cuenta en el estudio, el ambiente que rodeaba al niño, la familia, el nivel socioeconómico, asistencia a centros de educación especiales, jardines de infancia. Adicionalmente la mayoría habían asistido a unas terapias especiales y especificas. Basándose en el resultado de la determinación del CI de los niños con el SW, obtenido mediante las valoraciones psicológicas comentadas anteriormente, construyeron una tabla, obteniendo los siguientes resultados:

 

 
1º año
2º año
 

-CI según CMMS:

77
68
-CI según DPT:
63
65

Sus resultados mostraban que el CI de niños con el SW, confirmado por DPT era estable durante dos años, en contra de lo que afirmaba el CMMS, que indicaba una disminución de CI en el mismo periodo. Esta discordancia se intentó aclarar analizando particularmente las características de cada método. Así, el DPT es un método muy económico y rápido, y aunque estos niños presentan dificultades significativas en cuanto a la coordinación motora fina, parece ser un buen "test" para determinar las habilidades cognitivas no verbales y el concepto de la figura humana que ellos tienen; con él, el CI fue estable en el tiempo y cuando se realizó dos años después, se encontró una correlación significativa entre el CI obtenido por DPT y por CMMS. Adicionalmente estos resultados estaban en concordancia con lo reportado por Crisco en 1990.

La disminución de CI medido por CMMS era sorprendente. Por ello se estudió con detenimiento donde podría encontrarse lo que provocaba estos resultados. Quizás estudiaban aspectos de la inteligencia en los que no esperaban encontrar variaciones, y sin embargo estas ocurrían. Para responder a esto valoraron al detalle los resultados del "test", y concluyeron que donde de verdad se observaban diferencias era cuando se les proponían problemas, obteniendo mejor resultado en aquellos en los que no necesitaban abstracción por parte del niño. Era más fácil para los niños con SW responder correctamente cuando el material propuesto era concreto. Al final, vieron que sus resultados estaban en consonancia con los de Crisco.
Esto significa que los pacientes con SW tienen una gran estabilidad temporal en cuanto al cociente intelectual, que se sitúa en el nivel medio de retraso mental.

-Desarrollo Psicomotor: Las personas con SW presentan un retraso en el desarrollo de habilidades motoras afectando al equilibrio, fuerza y coordinación: la deambulación la establecen por término medio a los 21 meses (Morris, 1988). Tienen un ligero retraso en la aparición del lenguaje receptivo y expresivo, si bien desarrollan posteriormente una riqueza en modismos no habituales y suelen ser bastante locuaces. Sin embargo, tienen dificultades para las expresiones de movimiento, para las espaciales y para el uso de preposiciones.

- En su patrón de conducta destaca la hiperactividad (entre el 63 y el 87% de pacientes según Arnold y Gosch 1994), inseguridad emocional, ansiedad frecuente, distractilidad y escasa atención. Durante la lactancia suelen ser bastante irritables con llanto frecuente. Posteriormente su personalidad es, sin embargo, muy amigable, desinhibida, entusiasta y gregaria. Plissart y cols estudiaron las características sicológicas y de comportamiento de 11 adultos belgas enre 17 y 66 años, concluyendo que el déficit mental es de moderado a severo, y que persiste el que su capacidad de expresión verbal supera a la viso-espacial y a las habilidades motóricas, y que tienen poca capacidad de atención y concentración.

Evolución de los rasgos de este niño (Gen 14.934) diagnosticado a los 12 meses de vida. Nació a las 38 semanas de gestación con 2.380gr. (bajo perc. 3), con 45 cm de longitud (perc. 5) y perímetro cefálico de 32.9cm (percentil 10), tras gestación normal de padres jóvenes (29 y 30 años ella y él), sin consanguinidad ni estigmas malformativos en las ramas familiares y siendo su primer hijo. Por la existencia de soplo cardiaco y el hallazgo de leve cardiomegalia con vascularización pulmonar ligeramente prominente, se diagnosticó de comunicación interventricular perimemebranosa subaórtica y estenosis pulmonar infundibular (forma parcial de trilogía de Fallot). Entre los estudios bioquímicos neonatales se halló una cifra de calcio de 7.38 mgr/dl (N= 8.8-10.8).
A los 12 meses la pediatra de atención primaria constata que el crecimiento estatoponderal está disminuido: 65cm de longitud, 7380gr y per.cefálico 43cm. (todos bajo el percentil 3) y que el desarrollo sicomotor lleva asimismo un cierto retraso global. Unido a ello, la nariz respingona, el filtro largo, labio inferior grueso, ojos con iris "estrellado"... le sugieren el diagnóstico de S. de Williams que se confirma por estudio FISH (sonda que detecta el locus 7q11.23), al tiempo que se demuestra un leve hipotiroidismo compensado (TSH= 8.2mU/l, T4l= 1.2ng/dl y negatividad de los anticuerpos antiroideos), instaurándose tratamiento con tiroxina a 1.5mcg/kg/día y normalizándose por completo los valores 3 meses después. No se hallaron alteraciones radiológicas de hipotiroidismo ni de hipercalcemia, la cifra de Ca sérico fue normal así como la ecografía y función renal. Se demostró una relación Ca/Cr aumentada: 0.31, indicándosele aumentar el aporte de agua oral y revisando cada 6 meses dicha relación y realizando ecografía renal. Los controles posteriores mostraron valores de Ca/Cr entre 0.12 y 0.21.
A los 24 meses la estatura era 80.3cm (perc.3), el peso 11.600gr (perc.20) y el perímetro cefálico 45,5cm (bajo perc.3) en las gráficas de Hernández. la evolución sicomotora era muy favorable, con lenguaje monosilábico preferentemente aunque verborreico. La tensión arterial era normal (109/48) . Los anticuerpos antiendomisio y antigliadina, negativos.
El estudio molecular con el marcador D7S427 mostró la pérdida del alelo paterno (manchas de la derecha) en la región 7q11.23.

A los 2.5 años fue intervenido con corrección completa de la cardiopatía, sin complicaciones.

A los 4a6m la evolución cardiológica es excelente. No muestra alteraciones auditivas, oculares ni articulares. La tensión arterial es normal. Al igual lo es la función tiroidea, calcemia, IGF-1 e IGFBP-3, PTHi, y la relación Ca/Cr urinaria. Mide 99.5cm. (Pc5 población general), pesa 19.5kg (Pc75) y el perímetro cefálico es 48cm (bajo Pc3), valores que están por debajo del percentil 3 de la población general pero en los percentiles 60, >97 y 45 respectivamente en las gráficas del S. de Williams (verlas más adelante, en el apartado D).

El estudio de Kiel con 218 pacientes mostró los siguientes tiempos para el desarrollo sicomotor (media y extremos):

-Sedestación:
11m (6-48).
-Primeras palabras:
20m (7-60)
-Deambulación:
24m (12-60)
-Frases de dos palabras:
36m (18-84)
-Control esfínter:
48m (24-192)

-Funcionan mejor en lectura que en matemáticas y tienen una memoria visual y auditiva desarrollada. Es muy estereotípico el problema cognitivo de construcción visual-motora: son incapaces de reconocer objetos como algo integrado por diferentes partes y, por tanto, de reconstruir el objeto desde sus partes.

-Hiperacusia e hipersensibilidad: Más del 85% de los pacientes con el SW presentan hiperacusia o hipersensibilidad más o menos dolorosa a sonidos particularmente altos o agudos. Así, Klein y cols. encontraron altos rangos o niveles de audición (95%) y una mayor sensibilidad en una muestra de pacientes afectados. Partieron de distinguir de una forma sensible y eficaz la hiperacusia de un alto recrutamiento. La hiperacusia implicaba tener, unos niveles normales del umbral auditivo, mientras que el recrutamiento era usual asociarlo con una pérdida del nivel sensitivo auditivo. Se ha sugerido algún tipo de correlación entre la hiperacusia y la hiperactividad, e incluso entre la hiperacusia y la otitis media.

Tanto la hiperacusia como la hipersensibilidad a los sonidos, es un fenómeno no asociado a algún daño específico del oído interno. Es un fenómeno en gente normal, pero es invariablemente mencionado como una de las principales características en el SW. La prevalencia para la hiperacusia alcanzó el 95% y para la otitis media fue de un 61%. Las características sonoras más molestas son normalmente el grado de agudeza y de imprevisión de los sonidos. La reacción más común frente a ello es echarse las manos a las orejas, llorando y encogiéndose sobre sí mismo.

Van Borsel y cols. en 82 pacientes estudiaron la posibilidad de que existiera esta relación entre la hiperacusia y la otitis media. También se interesaron en intentar identificar la posible causa de la alta prevalencia de la hiperacusia en los afectados por el síndrome de Williams. En particular exploraron las sugerencias de Meyerson y Frank, de que podría existir una relación entre la hipersensibilidad y la hiperactividad en los SW. La hipersensibilidad a los sonidos aparecía en un 95% y estaba presente en el momento de la investigación, o había sido un problema en el pasado (12%). La edad más frecuente entre los afectados era entre 0 y 5 años de edad y como edad de presentación más tardía era alrededor de los 22 años. Todo orientaba hacia una tendencia a la baja en cuanto a la hiperacusia según aumentaba la edad de los afectados. Estos resultados apoyaban los obtenidos por Klein y cols.: el 95% de sus pacientes habían sido impresionados por ciertos sonidos, sobre todo el ruido de un motor de avión o motocicleta, taladro o sierra eléctrica, "voladores" (cohetes de fiesta), sirena de bomberos o ambulancia, musica grave (bajos)... e incluso con el timbre del teléfono. Van Borsel y Klein recogen en sus listas (con porcentajes), los ruidos que les originan sensación desagradables según los refieren las personas con SW. La recomendación es acondicionar el hogar para evitarle las molestias, así como usar orejeras cuando han de salir a la calle para amortiguar los sonidos.

Respecto a la otitis media, Klein encontró que el 61% de los pacientes con SW habían padecido frecuentes episodios de otitis media y/u obstrucción de trompas y que los varones tenían una tendencia a padecer más otitis media que las mujeres. Esto fue comprobado por el estudio europeo (Van Borset), ya que cifraron a los afectados en un 54%, pero no se encontró la respuesta al por qué existe la diferencia de afectación de sexos.

 

-Habilidades musicales: A pesar de las evidentes deficiencias que presentan los niños con SW en varios aspectos cognitivos, los padres han observado frecuentemente que presentan una habilidad musical de características poco usuales. Uno de los síntomas posiblemente asociado a esta cualidad podría ser lo hiperacusia. Esta teoría va tomando cada vez más resonancia debido a las observaciones exhaustivas que se están llevando a cabo en grupos numerosos de afectados por el síndrome de Williams (Howard). Parece evidente que presentan una capacidad muy importante para aprender y retener la música. Por ello se han realizado investigaciones adicionales que ratifican la posibilidad de que exista una base biológica para este espectacular talento musical. Estudios con resonancia nuclear magnética sobre los tamaños de las distintas áreas del cerebro, han comprobado que la mayoría de los individuos con SW tienen un aumento relativo del plano temporal izquierdo (corteza auditiva primaria) y de la región auditiva adyacente, el "planum temporale" (importante para el lenguaje y sentido musical), similar al que se observa en los músicos con musicalidad perfecta y respecto a la población general (Hickok). Aún cuando su grado de atención para la mayoría de las tareas sea limitado, muchos escuchan música o tocan instrumentos con una persistencia sorprendente pese a que la mayoría se revelan incapaces de leer las notas musicales, destacando por su oído finísimo y un sorprendente sentido del ritmo. Muchos de estos individuos retienen en su memoria, durante años, composiciones musicales, e incluso los más experimentados improvisan e interpretan melodías con extraordinaria facilidad (Hickok).

B. -Rasgos faciales:

Ha sido un dato muy importante desde que comenzaron las primeras descripciones del SW. La cara de duendecillo puede no ser evidente hasta los dos o tres primeros años de vida, debido a que los rasgos se encuentran muy poco definidos en el momento del nacimiento. Por ello normalmente el diagnóstico se iba orientando cuando los rasgos fenotípicos se acompañaban de otras afecciones como el retraso en el desarrollo, alteraciones cardiovasculares, retraso mental, etc.

Rasgos faciales más definitorios son: frente estrecha, aumento del tejido periorbitario, nariz corta y antevertida, filtrum largo y liso, mejillas protuyentes con la región malar poco desarrollada, mandíbula pequeña (micrognatia), labios gruesos (sobre todo el inferior), casi constantemente, maloclusión y mal alineamiento dental. La microdontia, hipoplasia del esmalte e hipodoncia se halló en el 64%, 24% y 22% respectivamente del Estudio Colaborativo Italiano (Franceschini).

Dientes pequeños ("de ratón"), separados y ocasionalmente con ausencia de piezas.

El aspecto de la cara varía con la edad; así en la infancia es generalmente redondeada, con engrosamiento periorbitario, ojos achinados, iris azules con diseño radiado/fino, aplanamiento del puente nasal, surco subnasal alargado y boca ancha. A medida que el niño va creciendo, los labios se engruesan y la cara se torna más delgada y tosca. En la adolescencia y los primeros años de la edad adulta la cara presenta un aspecto bastante demacrado, a consecuencia de una supuesta falta de tejido adiposo subcutáneo y de la mayor elasticidad de la piel..

Gen 16.359: cara muy agradable con nariz respingona, boca grande (macrostomía), labio inferior grueso, dientes pequeños...

C. -Manifestaciones cardiovasculares:

1.-El 75% de los casos presentan anomalías vasculares significativas (Pérez Jurado, 1997), fundamentalmente una estenosis aórtica supravalvular (EASV) (*) y/o estenosis pulmonar periférica (EPP). La primera puede llevar a la muerte súbita: Bird recogió 10 casos e informó de los riesgos de infarto durante la cateterización cardiaca y Conway y cols. dieron a conocer tres niños (de 5, 8 y 16 años) que murieron de infarto en el curso de una ateterización cardiaca.
(*) 37% para Jones y Smith, 39% en el estudio de Franceschini y 60% para Wessel. La valoración de la EASV se realiza con el estudio ecográfico y el índice de Hallidie: relación entre el diámetro interno de la aorta en la unión senotubular y el anillo aórtico, siendo normal de 0.9 a 1.2 y con valores en el SW de 0.57 a 0.9 (Hallidie-Smith).

La estenosis pulmonar supravalvular se da en el 24% de pacientes de la serie de Morris (1988) con 42 niños con SW estudiados, frente al 64 de la EASV. Los defectos septales ventriculares se dieron en el 12% y la persistencia del conducto arterioso en el 55.

Veinte pacientes (Jordan Martínez) fueron reconocidos principalmente por sus características morfológicas y porque la afectación cardiaca fue detectada precozmente por el hallazgo de un soplo, presente en la mayoría de los casos y secundario a EASV.

La ESVA pudiera tener tres entidades diferenciadas:

l. - Forma no hereditaria asociada a cara "de duendecillo" y retraso mental.

2.- Forma hereditaria con similares alteraciones cardiovasculares pero sin retraso mental ni alteraciones morfológicas.

3.- Formas esporádicas sin retraso mental ni rostro típico, pero con alteraciones cardiovasculares superponibles a las anteriores.

El síndrome de Beuren-Williams y la estenosis supraaórtica sin una cara típica, pueden ser dos formas -los extremos de una misma entidad-, en la que se dan formas intermedias. La mayoría de los pacientes, en sus antecedentes familiares no presentaban un factor hereditario implicado lo cual concuerda con su consideración como trastorno esporádico.

Black y Carter en 1963 observaron la similitud existente entre la cara de los pacientes con el síndrome de Beuren-Williams y la de los enfermos con hipercalcemia idiopática infantil, sugiriendo que se trataba de una misma entidad.

Friedmann y Roberts demostraron que la administración de grandes dosis de vitamina D a conejas gestantes producía estenosis aórtica supravalvular en las crías, resaltando la importancia de la hipercalcemia en la etiología de este síndrome. Sin embargo, la mayoría de los autores coinciden en reconocer que no existen signos biológicos de hipercalcemia en la edad del diagnóstico, pudiendo ello ser debido a la existencia de una sitiuación transitoria durante le gestación. En la mayoría de los pacientes, no se han encontrado datos de ingestión elevada de vitamina D o sus derivados durante el embarazo, siendo el estudio del metabolismo calcio-fósforo normal en todos los casos.

-La estenosis valvular supraaórtica, desde el punto de vista anatómico, puede ser clasificada en tres tipos diferenciales (Moss):

1.- En reloj de arena, el más común, constituido por un aumento de la capa media aórtica que origina un pliegue en anillo que constriñe sobre el borde superior de los senos de Valsalva.

2.- Tipo membranoso, producido por un diafragma semicircular fibroso o fibromuscular.

3.- Tipo hipoplásico, caracterizado por una hipoplasia uniforme de la aorta ascendente.

Jordan Martínez: Tipos de EASV

Se han visto otras malformaciones cardiovasculares asociadas como la comunicación interventricular, alteraciones del anillo mitral, estenosis aórtica subvalvular y estenosis de la arteria subclavia principalmente (Merino Batres, Jordán Martínez).

Asociadamente puede haber estenosis de la arteria renal y de otras arterias tales como las coronarias y cerebrales, que pueden condicionar accidentes isquémicos vasculares. Es muy frecuente la hipertensión arterial, sobre todo cuando llegan a la edad adulta (Lashkari). Wessel, en 142 pacientes valorados entre la infancia y los 34 años la halló en el 40%, y en el seguimiento de los 57 que tenían EASV (Wessel 1994) vio que si tenían un gradiente de presión de menos de 20 mm Hg en la infancia, permanecía sin cambios en los siguientes 20 años, pero si era de 20 o más, se incrementaba; cuatro de seis pacientes con hipoplasia de aorta y cirugía de EASV desarrollaron reestenosis, mientras que los que no tenían la hipoplasia de aorta quedaron libres de complicación estenosante.
 

D. -Manifestaciones endocrino-metabólicas.

-El retraso en el crecimiento es frecuente. Su origen es prenatal, manifestándose con peso y talla bajos en el momento del nacimiento, siendo el peso medio 2.830gr. (Greenberg 1991), la longitud 48.2 +- 2.6cm (1DS) en niñas y 49+-3cm en niños (Pankau, Partsch y cols, 1992) en el estudio de 165 pacientes (75 niñas y 90 niños); posteriormente la curva suele ir paralela a los percentiles inferiores y la talla final media es de unos 10.2cm por debajo de la diana (la esperada por la estatura de los padres) en las chicas y de 9.1cm en los chicos (*). En el mismo estudio de Pankau antes referido, la media de la talla adulta fue 168.2 +- 6.7cm en los 27 varones estudiados y 153.9cm +- 6.9cm en las 17 mujeres.
(*) Conceptos y valoraciones sobre el crecimiento pueden ser consultados en el tema 11 de estos Seminarios.

Los estudios de la hormona de crecimiento e IGF1 no hablan a favor de que el déficit sea por causa de la misma (Partsch).

Las curvas de crecimiento de la Williams Syndrome National Association están elaboradas para Estatura y Peso de Varones; Estatura y Peso de Mujeres; Perímetro cefálico de Mujeres y Hombres. Han sido realizadas con más de 100 pacientes afectados (Lashkari) y salvando la diferencia poblacional que existe con otros grupos étnicos, pueden servir de referencia para el crecimiento de personas con SW.

-El desarrollo sexual es normal en ambos sexos y pueden ser fértiles, aunque en los varones se cita un volumen testoicular disminuido en el 27% con aumento del nivel de FSH, lo que sugiere un defecto en la espermatogénesis (Partsch). La menarquia es precoz: 10.9 años frente a la media de la población general: 12.9 años (Lashkari).

- Hipercalcemia: El SW fue descrito en un principio como un síndrome de hipercalcemia idiopática infantil asociado a un grupo de características morfológicas y cardiológicas. Se caracteriza por la propia hipercalcemia y la detención del crecimiento, a la vez que comprende, aunque menos constantemente, retraso mental, cara "especial", palidez, vómitos, estreñimiento, poliuria, y osteosclerosis. En los años posteriores a la publicación de Fanconi, el diagnóstico y la etiología se buscaba en una combinación de hipercalcemia con anorexia, estreñimiento, poliuria y un aumento en la absorción intestinal del calcio y del fósforo, simulando una intoxicación por vitamina D, pero diferenciándose porque la calciuria no es elevada, existiendo además hipercolesterolemia y un aumento de vitamina A en sangre. La aparición de esta hipercalcemia ocurre en un porcentaje bajo de casos y de manera transitoria durante la infancia. La incidencia exacta no se conoce porque en muchos casos no se llega a detectar analíticamente ni clínicamente, a no ser que se realice durante el periodo crítico. Lo que sí parece ser persistente en casi todos los casos es una cierta anomalía metabólica consistente en una disminución en el aclaramiento de calcio tras una sobrecarga de calcio exógeno (Pérez Jurado, 1997).

En relación con la hipercalcemia y una posible elevación de la 1,25 hidroxivitamina D, tenemos los estudios de Aarskog y cols y posteriormente la valoración de Knudtzon y el propio Aarskog que estudiaron dos hermanos con el SW sin hipercalcemia. Uno de los niños murió al mes de vida, y su hermano que tenía unas características fenotípicas de "cara de duendecillo" , desarrolló una severa microcefalia y cataratas, muriendo a los 9 años de edad. El esqueleto era osteosclerótico al nacimiento volviéndose osteoporótico a la edad de dos años. Tuvo persistentemente elevados los valores de 1,25 hidroxivitamina D durante los dos primeros años de vida a pesar de sus cifras de normocalcemia. En la autopsia se encontraron microcalcificaciones en el cerebro y en los riñones. Así, en este estudio aportan un dato más sobre la heterogeneidad causal del SW, ya que elevados niveles de 1,25 hidroxivitamina D sin hipercalcemia no habían sido mencionados anteriormente.

También se encuentran estudios sobre pacientes SW normo o hipercalcémicos, donde plantean la posibilidad de que exista un aumento de la absorción intestinal de calcio acompañada también de un aumento de la excreción renal de calcio (Morgan; Barr), posibles resistencias a la vitamina D (Forfar), regulación anormal del metabolismo de la vitamina D (Taylor), aumento de los niveles de 1 -25 (OH)2 vitamina D (Garobedian) y una disminución en la secreción de calcitonina con un aclaramiento anormal de calcio sérico después de aportarlo vía intravenosa (Culler). Kruse et al. concluyen que la deficiencia de la calcitonina no esta presente en los SW, y que la sensibilidad renal a la hormona PTH endógena y exógena en los SW es normal. No encontrando alteraciones significativas del metabolismo de la vitamina D, excluyen un incremento en la sensibilidad del riñón a la PTH. Sugieren que otros mecanismos pueden ser responsables para la inexplicable tendencia hacia la hipercalcemia en los SW.

El significado de la hipercalcemia asociado con el SW continúa siendo un centro de debate. Son necesarias más investigaciones detalladas para descubrir la exacta relación entre el SW y el metabolismo del calcio, especialmente durante los periodos de crisis.

La función tiroidea puede afectarse y de hecho se ha descrito hipotiroidismo congénito en algún paciente (Cammareri) y pueden verse formas adquiridas por tiroiditis (en uno de nuestros pacientes), por lo que el seguimiento de la función tiroidea, tanto clínico como hormonal entra en la rutina de los controles anuales de los pacientes. Al igual que en el S. de Down, se pueden encontrar fluctuaciones de la cifra de TSH con tiroides normal, como expresión de imperfecta regulación del mecanismo de retroacción del eje hipófiso-tiroideo. Un ejemplo de esta situación la tenemos en el paciente que presentamos en líneas previas.

E. -Manifestaciones músculo-esqueléticas: Los problemas neuromusculares han recibido muy poca atención en las descripciones de SW. Kaplan y cols. observaron que sus pacientes, a veces tenían necesidad de parar cuando realizaban determinadas actividades. Otros, presentaban retraso en el momento de comenzar a caminar o expresaban una grosera disfunción motora. Voit y Kramer, han intentado buscar su origen en una posible deficiencia en los niveles de carnitina.

Los signos clínicos observados que indicaban un desarrollo afectado del sistema músculo-esquelético eran :

1 - Hipotonía en el primer año de vida y un moderado retraso en el inicio de la marcha: El retraso motor había sido notificado previamente en el SW, pero había sido visto habitualmente como una parte de las anormalidades neurológicas características.

2- Debilidad y fatiga: Esta característica es muy difícil de definir y caracterizar simplemente como una afectación músculo-esqueléticas, ya que también puede ser achacable a posibles alteraciones cardiacas congénitas y una "compliance" limitada. La progresiva escoliosis que presentan algunos pacientes puede ser determinante en cuanto a la presentación de un cierto grado de debilidad.

3- Marcado desarrollo de contracturas en numerosas articulaciones: La limitación del movimiento articular en el SW había tenido alguna referencia pero el origen era desconocido. Muy pocas veces se ha mencionado que las contracturas articulares formen parte de SW, aunque aparecen en muchos de los individuos afectados (hasta en el 50% (Morris, 1988)con variación según la edad, pues el mismo autor las halló en 12 de 13 adultos (Morris 1990). Se ha comunicado la existencia de rigidez del tendón de Aquiles y cifoescoliosis en un reducido número de pacientes (Kaplan y cols.)(*). Sin embargo el hecho notable es la presencia de las limitaciones articulares. Parecen desarrollarse en los primeros años de vida y generalmente no progresan (Kaplan et al.). Afectan tanto a grandes articulaciones como a las pequeñas de forma bastante simétrica, pudiendo dificultar la actividad física y su propia integración social. Estas contracturas les puede hace adoptar un patrón postural especial.
(*) Lashkari refiere que en adultos la escoliosis se aprecia en el 12%, la cifosis en el 21 y la lordosis en el 38%.

El propio Kaplan ha lucubrado sobre las posibles causa de las contracturas valorando la posibilidad de que exista una enfermedad de depósito, debido a la asociación de determinadas características como el retraso en el desarrollo, la cara especial, la voz áspera y las contracturas de las articulaciones. El estudio del esqueleto y los niveles séricos de hidrolasas acidas y mucopolisacáridos urinarios fueron normales. Es interesante el hecho de que dos de los pacientes de Jones y Smith fueron sometidos a biopsia rectal para detectar la presencia de material de depósito, con resultados negativos.

El estudio morfológico e histoquímico del músculo esquelético en seis pacientes (Voit y Kramer) revelaron inespecíficos cambios miopáticos como un incremento en la variedad del tamaño de las fibras musculares (atrofia o hipertrofia) en tres de ellos, incluyendo que las fibras musculares presentaban un exceso de contenido lipídico en cuatro y deficiencia en carnitina en tres, por lo que sugieren dicho tratamiento. No se encontraron signos histológicos indicativos de una posible disfunción neurógena muscular. Lashkari recoge que varios investigadores sospechan que la elastina bien pudiera estar implicada en su etiología.

4. Sinostosis radio-ulnar: Se ve en el SW con mayor frecuencia que en el resto de la población, con o sin confirmación radiográfica, limitando la supinación (Lashkari). No se trata.

5. Otras: Hallux valgus y clinodactilia del 5º dedo se ven con bastante frecuencia (Lashkari) y es posible la luxación recurrente de la rótula.

F. -Manifestaciones gastrointestinales: Durante los primeros meses de vida padecen con cierta frecuencia alteraciones digestivas como vómitos (valorar reflujo esófago-gástrico o estenosis hipertrófica de píloro) (la última diagnosticada en dos pacientes de Borg y cols y en uno de Morris, 1993), estreñimiento alternando con diarrea, que coadyuvan en el retraso y dificultad del crecimiento que presentan desde la gestación.

En la infancia son habituales las hernias inguinales o umbilicales hasta en un 50% de los casos (Burn), que pueden extenderse hasta la adolescencia y edades más adultas, donde el estreñimiento crónico puede ser causa de diverticulosis en el colon e incluso de prolapso rectal (López-Ranger).

Otro de los problemas con mayor prevalencia que en la población general es la enfermedad celiaca. Provoca malabsorción y diarrea, y ello incrementará la inadecuada ganancia de peso y estatura, y frecuentemente un descenso en los niveles de vitamina D como consecuencia de la afectación de la absorción intestinal. En la literatura se encuentran descritos pocos casos de SW que presenten la enfermedad celiaca (Chiaravalloti), pero no por ello deja de ser una afección gastrointestinal importante. Así, está justificado investigar los anticuerpos antiendomisio y antigliadina en las personas diagnosticadas de SW.

G. -Manifestaciones génitourinarias: Las podemos encontrar en distintos tramos del tracto urinario:

-Alteraciones vesicales como incontinencia, enuresis y divertículos vesicales.

-Complicaciones secundarias a la hipercalcemia, como la nefrocalcinosis.

-Complicaciones secundarias a la estenosis de la arteria renal: HTA renovascular.

-Anomalías morfológicas del desarrollo renal: Pober, en un estudio de 40 niños halló anomalías en un 18%, y solamente en dos de ellos nefrocalcinosis. La estenosis de la arteria renal la halló en 4 de 9 que se estudió específicamente, teniendo solamente dos de ellos hipertensión arterial. Morris (1990) halló hipertensión arterial en el 50% de los adultos.

 

La incidencia de anomalías renales en el síndrome de Williams es moderadamente más significativas que en la población general normal, alcanzando cifras de hasta 17,7% de afectados en individuos con el SW, frente a un 1,5% en la población normal (P<0.0003), de los que en el primer grupo había 7% con duplicación renal, 4,5% con agenesia o hipoplasia y 6% con estenosis de arteria renal (Pankau en su estudio de 130 pacientes con SW).

Las afectaciones principales son las alteraciones estructurales, tanto de los riñones como del resto del tracto urinario. Por ello, el cribado ultrasonográfico del sistema renal es una parte importante en las primeras evaluaciones de los SW.

El espectro de estas anomalías va desde leves afectaciones como divertículos de vejiga (Babbit), hasta más graves como alteraciones malformativas tipo aplasia o hipoplasia (Pankau).

Los síntomas urinarios más frecuentes son el aumento de la incidencia y pérdidas urinarias. Con estudios urodinámicos se han detallado alteraciones en la contractilidad del detrusor encontrándose éste desinhibido. Schukman, Zderic y Kaplan se inclinan por una posible relación entre el aumento de la presión del detrusor, vejiga anormal y la presencia de divertículos.

La precoz detección de disfunciones urinarias, con los síntomas clínicos y un apropiado estudio dinámico, con la formalización de un entrenamiento especifico de la vejiga y medicación anticolinérgica, pueden mejorar el estado del paciente tanto médica como socialmente (Schukman y cols).

H. -Manifestaciones oftalmológicas:

Numerosos autores (Williams y cols. 1961; Jones y Smith 1975; Greenber y Lewis 1988; Holmstron y cols. 1990) han detallado las características oculares en el SW. Describen el patrón estrellado del iris (Jones y Smith en 1975; Pagon y cols. 1987), estrabismo (Jones y Smith 1975), y vasos tortuosos en la retina: en el 22% de los que se estudia el fondo de ojo (Winter).

1) El estrabismo es la anomalía ocular más frecuente. En la literatura se indica que la incidencia va desde un 29% según Greenberg y Lewis (1988), hasta un 70% según López- Ragenetval (1992). Winter y Pankau (1996) refieren una frecuencia del 54%. Esta elevada cifra contrasta con el 5-7% de estrabismo que encontramos en la población general. Winter y cols. (1996) valoraron la frecuencia de problemas oftalmológicos en 152 pacientes con SW y encontraron que el 54% tenía estrabismo. De ahí la importancia que tiene estudiar detalladamente la presencia de esta afectación en los pacientes con el SW. La corrección quirúrgica del estrabismo como prevención de una posible ambliopía posterior tiene una gran importancia (de Ancos). Esta intervención quirúrgica no tiene porque ser distinta a la que acostumbradamente se realiza en la población general. Lo mismo ocurre con el tratamiento de la ambliopía.

2) El patrón del iris estrellado se describe hasta en un 74% de los pacientes coincidiendo con las cifras aportadas por Jones y Smith (1975). El origen embriológico y el significado de la frecuencia de esta característica en el SW es desconocida (Greenberg y Lewis 1988). Al principio llamaba la atención la posibilidad de que el patrón estrellado del iris era más frecuente en ojos claros (azul y verde) en comparación con los ojos más oscuros, pero lo que realmente ocurre es que el prominente pigmento oscuro impide la visualización del patrón estrellado (de Ancos). El iris azul lo muestran la mayoría (77%), siendo verde en el 7% y oscuro en el 16% (Winter).

En 1990, tres oftalmólogos y cuatro genetistas (Holmstrom y cols) examinaron las fotos de 43 niños con SW y 124 personas no SW y sanas, buscando la incidencia del patrón estrellado, encontrándolo en el 51% de los primeros y en el 12% de los segundos. Winter lo encontró en el 74% (112/152).

3) Afectación de la lente (cristalino), Winter y Pankau y cols. describen por primera vez en dos pacientes de 9 años de edad de su estudio, opacificaciones posteriores de la cápsula, así como en uno de 46 años, aunque indican la posibilidad de que sean simplemente coincidencias.

4) Epicantus y aparente hipertelorismo.

5) Son frecuentes los defectos de refracción, tanto la hipermetropía como la miopía.

I.- Manifestaciones cutáneas: Se caracterizan por una piel fina y a su vez un envejecimiento prematuro tanto de la piel como del cabello, con la aparición temprana de las canas. Es frecuente que presenten hipoplasia ungueal.

J.- Otras: Se han descrito otros tipos de afecciones en los SW como la aparición de voz ronca (78% en el estudio italiano comandado por Franceschini), que puede llegar a manifestarse desde el llanto perinatal y desarrollarse con la edad. No se conoce cual puede ser la causa de este signo, aunque podría achacarse a la alteración del tejido conectivo debido a la afectación del gen de la elastina.

El estudio del dermatoglifo realizado por Rodewald y cols en 115 pacientes muestra como hechos más significativos el exceso de W (curiosamente también se aprecia en la EASV), frecuente ausencia del trirradio "c", Sidney line y asociación tº + t´´.

Existen muchos otros problemas y anomalías descritas en el SW, si bien son complicaciones secundarias a los apartados previos, o bien se presentan en pacientes que no reúnen criterios diagnósticos y representan probablemente fenocopias.

De todo el conjunto de manifestaciones, las características más prevalentes en individuos con SW incluyen algunos rasgos craneofaciales como la hipoplasia malar con mofletes abultados (100%), el aumento del tejido periorbitario y los labios gruesos (95%), la nariz corta con puente nasal aplanado (90%), así como retraso mental (98%) -principalmente de rango moderado a leve (78%)-, la personalidad extrovertida y gregaria (90%) y la hiperacusia (85%). Desde el punto de vista orgánico, el problema de mayor cuantía es la probabilidad de cardiopatía congénita (EASV y EPP) que se da en un 85% (Pérez Jurado, 1997).

 

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III.-DIAGNÓSTICO

En un principio era exclusivamente clínico. Así la descripción de rasgos faciales característicos junto con otras manifestaciones llevaba a un diagnóstico aproximado. Se ha intentado, desde las primeras descripciones del SW, unificar los criterios clínicos y fenotípicos que lo caracterizan y que nos acerquen a un diagnóstico de sospecha. Con tal fin, Preus, elaboró un método diagnóstico en el que se dan puntuaciones a determinadas características y así, por ej, el iris estrellado son 1.54, la boca abierta 1.62, los dientes pequeños 1.13..... Franceschini halla que la edad media a la que se realiza el diagnóstico, fue en el Estudio Colaborativo Italiano a los 5a6m.

Actualmente, la confirmación FISH o molecular de la lesión cromosómica, que está  presente en casi un 95% de los afectados, permite la exactitud en la etiquetación. Cuando el resultado del estudio es negativo, habiendo criterios clínicos suficientes, se consideran formas no definidas desde el punto de vista molecular, ocurriendo este hecho en el 5% de los pacientes (Pérez Jurado, 1997).

IIIa.-DIAGNÓSTICO CLÍNICO.

Pérez Jurado ha establecido unos criterios que se basan en la edad y en la presencia de rasgos mayores y menores:.

Edad<24m : 3 criterios mayores o 2 mayores y 2 menores

Edad >24m: 4 criterios mayores o 3 mayores y 2 menores

CRITERIOS MAYORES

1. Características faciales típicas (presencia de cuatro o más de las siguientes): Bolsas periorbitarias; Hipoplasia malar; Estrechamiento bitemporal; Boca amplia; Labios prominentes; Maloclusión dentaria; Naríz corta con punta bulbosa; Patrón estrellado del iris.

Rasgos evolutivos del rostro en el mismo paciente (Gen 1.850), conservando los fundamentales: boca grande, filtro largo, mejillas prominentes... además del déficit mental, la verborrea...

2. Características cardiovasculares (presencia de una o más de las siguientes): Estenosis aórtica supravalvular; Estenosis pulmonar; Estenosis de algún otro gran vaso arterial;

3. Retraso mental: CI igual o menor de 80 con un patrón característico que incluye una pobre integración visual.

4. Perfil de personalidad (presencia de dos o más de las siguientes): Lenguaje hiperverbal; Personalidad extrovertida y muy sociable; Hiperactividad y ansiedad excesiva .

5. Hipercalcemia: Documentación en algún momento de calcio elevado en suero o del cociente calcio/creatinina en orina.

CRITERIOS MENORES

1. Hipertensión arterial (valorar según edad).

2. Defectos del tejido conectivo (uno o más de los siguientes): Hernia inguinal; Hernia umbilical; Diverticulosis de colon o de vejiga; Prolapso rectal; Cifosis o escoliosis

3. Voz ronca

4. Hiperacusia

5. Nefrocalcinosis

6. Otras rasgos faciales (presencia de 3 o más de los siguientes): Epicantus; Estrabismo; Orificios nasales antevertidos; Sinofridia; Disminución del "pliegue de cupido en el labio superior", y cualquier rasgo facial enunciado anteriormente siempre que no satisfaga el total para ser un criterio mayor.

Tres pacientes con S de Williams (Gen 1855; Gen 3406 y Gen 1891). El niño de la foto del centro asocia una enfermedad celiaca gluten inducida.

7. Hábito: Tronco alargado; Brazos cortos y/o hombros caídos y Cuello alargado.

8. Otros (historia de dos o más de los siguientes): Dificultades alimentarias y/o irritabilidad del lactante; Reflujo gastroesofágico; Constipación (estreñimiento).

III.b.-DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO Y MOLECULAR.

Se desarrolla según los métodos siguientes:

1º/ MÉTODO FISH (hibridación in situ fluorescente ): Con él se diagnostican el 90% de los pacientes, que son los que reunen los rasgos fenotípicos más característicos. Pequeñas delecciones pueden ser no detectables al igual que mutaciones del gen de la elastina, las cuales pueden explicar las formas atípicas de SW y las formas aisladas de EASV.

Son necesarios los preparados de cromosomas humanos en metafase, obtenidos a partir de una línea celular de linfocitos. La prueba WSCR (Oncor) marca dos segmentos de ADN que contengan el 5´ 3´, del gen de la elastina y una zona de control (D7S427) en la región terminal de 7q.

A.-WSCR. sonda control D7S427 (en 7q36)

B.- Gen de la elastina 5´-3' en 7q11.23

La mezcla hibridada que contiene la sonda WSCR con su D7S427 y el gen de la elastina,se fijan a las regiones correspondientes del cromosoma 7 e hibridan si no hay delección.

Este niño (Gen 6.857) con síntomas de SW, muestra en el cariotipo FISH hibridado con la técnica vista previamente, la fluorescencia en ambos cromosomas en la región 7q36 (terminal), pero solamente en uno de los dos en 7q11.23, lo que indica la delección del otro (el marcado con la flecha). Es hemizigoto para el gen de la elastina.

2º/ Técnica SOUTHER BLOT, y medida de dosis génicas usando también una sonda delecionada y otra sonda control.

3º/ Detección de la pérdida del alelo de la elastina mediante el tipado de varios polimorfismos que se encuentran en el intervalo comúnmente delecionado, mediante PCR.

 Aunque es preferible tener una muestra de ambos padres, incluso en ausencia de ésta se podría diagnosticar la presencia de la deleción si se obtiene una única banda en el genotipo del paciente con seis o siete de los marcadores, con un riesgo de error despreciable (<0,03 %), para la altísima heterocigosidad añadida a estos polimorfismos.

Polimorfismos intradeleción del SW (Pérez Jurado, 1997)

El genotipado basado en PCR puede aplicarse fácilmente al diagnóstico prenatal en las escasas ocasiones en la que está indicado realizarlo, como puede ser el caso de una pareja con un hijo afectado de síndrome de Williams en una gestación anterior.

 La técnica FISH, ha resultado ser un gran avance para el diagnóstico molecular para el SW junto con el análisis Southern blot para poder determinar la deleción completa del alelo de la elastina que determina el síndrome, e implicar a la hemicigosidad de la elastina en la génesis de la patología (Kahler).

El Departamento de Genética Clínica y Medicina fetal del Instituto de la Salud infantil de Londres y el Departamento de Genética de la Universidad de Londres (Crisco), han realizado un seguimiento de 10 pacientes, de los cuales, cinco tienen el SW típico y otros cinco presentan un SW atípico, para valorar la fiabilidad de la deleción de la hemicigosidad del locus de la elastina mediante métodos fluorescentes de hibridación in situ (FISH) como "test" diagnóstico en el SW.

Así la hemicigosidad del locus de la elastina fue detectada en todos los casos de SW típico y en tres de los casos atípicos. Una combinación de unas pocas características faciales típicas encontradas en los pacientes con el gen de la elastina en estado hemicigoto, han sido sugeridas para ayudar a definir con más fiabilidad la sospecha clínica.

La deleción submicroscópica vista en nueve de los afectados, abarcaba unas 114 kb dentro de la banda cromosómica 7q11.23 y se extendía más allá del gen de la elastina. Actualmente es conocido que la deleción alcanza hasta 250 kb, presumiblemente interrumpiendo o alterando la zona adyacente de genes todavía no identificados.

El objetivo de este estudio era doble: primero establecer si la deleción de la hemicigosidad en el locus de la elastina mediante el análisis FISH es un "test" fidedigno y acertado para el diagnóstico del SW tanto en casos típicos como en los atípicos, y segundo, establecer unos criterios clínicos sencillos que puedan ayudar a clarificar la sospecha básica.

Así, en casi la totalidad de los estudios realizados con análisis FISH en los SW, señalan a este método como una excelente prueba de confirmación diagnóstica. De esta forma la integración de un diagnóstico clínico y la hemicigosis del gen de la elastina confirman en casi un 100% el diagnóstico de SW y por lo tanto sugieren que la técnica FISH para detectar la deleción en el gen de la elastina es adoptado como confirmación diagnostica junto con las características físicas.

Rasgos faciales y FISH de la paciente Gen 12209 en la que se aprecia la ausencia de la región de la elastina en el cromosoma señalado con la flecha.

Si el gen anormal de la elastina no es detectado, es necesaria una cuidadosa reevaluación clínica, y el diagnóstico de SW es improbable, aunque con la excepción de afectados de formas paucisintomáticas en los que las delecioens son mínimas y cuyo diagnóstico ha de realizarse por genética molecular.

El diagnóstico prenatal puede ser hecho con el estudio FISH o el molecular, normalmente tras la indicación de haber tenido un hijo/a previamente afectado con el SW. Chodirker y cols. han publicado 5 casos con bajos valores de alfa feto proteína sérica materna en el curso de la gestación de niños con SW.

 

 

 

 

 

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IV. PLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO GLOBAL Y SEGUIMIENTO:

Dado por tanto el caracter multidisciplinario de la afección, se origina la necesidad del seguimiento por un pediatra general, que proporcionará la información a los padres respecto a los hechos clínicos del niño, orientará su terapéutica médica, psicopedagógica y quirúrgica (si la precisara en función de la cardiopatía), y les comentará las bases genéticas de la afección y su consecuente asesoramiento genético. Asimismo ha de ser valorado por un psicólogo infantil conocedor de las características de estas personas. Si los problemas orgánicos vistos previamente se dieran, además de su control general (crecimiento, desarrollo sicomotor, función tiroidea, hipercalciuria, estreñimiento...) será evaluado por cardiólogo (si cardiopatía), nefrólogo (si hipertensión), oftalmólogo (si estrabismo o defectos de refracción), otorrino (si otitis frecuentes), ortopeda (si contracturas articulares), gastroenterólogo (si celiaca), dentista (si maloclusión)...

El grupo italiano que estudió 77 pacientes (Franceschini y cols), recomienda las valoraciones diagnósticas (complementarias a las citogenéticas y moleculares iniciales) y de seguimiento que se recogen en la siguiente tabla (modificada):

 

EXÁMENES MÉDICOS ESTUDIOS TIEMPO DE REALIZACIÓN
CARDIOLÓGICOS ECG

Ecocardiograma e Indice de Hallidie

Toma de tensión arterial

Rx de tórax

Cada 6 meses

Al diagnóstico

Cada 6 meses

Al diagnóstico

NEFRO-UROLÓGICOS Ecografía abdominal

Urografía y Cistografía

Calcemia y calciuria

Al diagnóstico

Si necesarias

Al diagnóstico

OCULARES Evaluación oftalmoscópica Al diagnóstico y anual
ORL Otoscopia y audiograma Al diagnóstico y anual
BUCALES Valoración dental

Ortopantomografía

Al diagnóstico y anual

Cuando indique el estomatólogo.

ORTOPÉDICOS Radiografía de raquis, codos... Si hay indicación clínica
NEUROPSIQUIÁTRICOS Valoración capacidades, comportamiento... Al diagnóstico y anual

Así, el pediatra de atención primaria revisará al niño al menos una vez al año y derivará a los especialistas antes vistos la patología que él no pueda atender adecuadamente, estando en todo momento informado de los estudios realizados y sus resultados. Él ha de ser el eje central de la actuación médica alrededor del cual girarán los demás expertos en materias concretas.

 En cuanto al tratamiento, el único general desde el punto de vista médico es evitar excesos de vitamina D y calcio en el caso de que existiera hipercalcemia. Es recomendable una dieta rica en residuos para evitar el estreñimiento. En el caso de hiperactividad y déficit de atención que agrave los problemas de aprendizaje, el metilfedinato puede ser eficaz en algunos casos (Power), teniendo como contraindicación importante la posible existencia de una lesión vascular significativa (Bawden). Si se combina hipertensión con estenosis coronaria y/o cerebral, Sadler propone el tratamiento con ácido acetil salicílico como terapéutica preventiva. Voit y cols recomiendan el aporte de carnitina en caso de miopatía.

Otros tratamientos tanto médicos como quirúrgicos dependerán de cada problema y serán administrados de forma individualizada.

Como apoyo, requieren programas de educación especial personalizada. Algunos se integran en colegios normales con ayudas extras pero otros necesitan la asistencia a colegios especiales, introduciéndolos precozmente en programas que les estimulen desde distintos campos como el lenguaje, terapia ocupacional... bajo el control de personal experto y conocedor de las características específicas del SW. Así se ha visto como los niños que participaron en programas terapéuticos han avanzado favorablemente.

Son posibles diferentes presunciones sobre la influencia de la terapia en el desarrollo mental, sobre todo en determinadas  áreas de la función cognitiva. La influencia puede ser directa (positiva o negativa) o indirecta (incrementando el nivel de atención), aumentando la concentración mental), resultando en ambos casos que tienen una mayor oportunidad de aprender más y mejor.

Así se podría orientar como una de las mejores terapias ocupacionales para muchas personas con el SW, el estudio y práctica de la música en cualquiera de sus variedades instrumentales y/o líricas. Asimismo es importante aprovechar su carácter extrovertido y amigable para incorporarlos a distintas actividades que puedan implicar una atención al público dentro de las limitaciones que su capacidad mental permita.

La respuesta a la pregunta ¿que pasa en la vida adulta?, la podemos responder con el estudio de López-Rangel y cols. en diez pacientes adultos de 18 a 43 años. Observó que todos hacía vida activa, tres tenían contracturas articulares, siete hipertensión arterial, cuatro EASV, uno estenosis aórtica valvular, uno estenosis pulmonar y tres prolapso de la válvula mitral. Además, siete tenían desviación de la columna, siete estrabismo (cuatro se habían operado), uno nefrocalcinosis, uno diabetes mellitus. Leían siete aunque fuera elementalmente, y todos vivían o con su familia o en casas tuteladas. La mayoría hacían ejercicio moderado: desde andar a jugar al baloncesto o a los bolos.

La atracción que la investigación médica siente por el SW, se debe a la sospecha de que el conocimiento profundo de las excelencias y las carencias de los individuos afectados, proporcionarán una nueva ventana que permitirá observar la organización y la maleabilidad del cerebro normal.

 

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CONCLUSIONES:

1 El SW es una afección congénita que aboca a deficiencia mental de grado variable, caracterizada por retraso psicomotor, rasgos faciales estereotipados que se modifican evolutivamente (nariz "respingona", boca grande, labio inferior grueso, ojos claros, mofletes...), alta probabilidad de cardiopatía (EASV con/sin EPP), frecuente hipocrecimiento, personalidad extrovertida y gregaria, y lenguaje verborreico.

2. La hipercalcemia -que dio nombre al cuadro clínico con los apellidos " idiopática infantil", que sigue siendo vigente al desconocerse su origen-, se presenta en edades tempranas y se normaliza posteriormente, aunque persistiendo frecuentemente la hipercalciuria.

3. La identificación de su etiología, como pérdida de material genético localizado en 7q11.23, ha permitido la confirmación diagnostica del 95% de los pacientes por método FISH y/o molecular.

4. El estrabismo, las complicaciones tiroideas, la mayor incidencia de otitis, de enfermedad celiaca, la muerte súbita por cardiopatía no diagnosticada, la hipertensión arterial... hacen necesario el temprano conocimiento de este cuadro clínico, pues solamente a través del diagnostico es posible orientar la terapéutica médica, el asesoramiento genético y el enfoque psicopedagógico para el mejor desarrollo de sus capacidades mentales.