El Síndrome de Prader-Labhart y Willi (SPLW)

SUMARIO

I. INTRODUCCIÓN.
II. CLÍNICA.
III. DIAGNÓSTICO CLÍNICO.
IV. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
V. DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO-MOLECULAR.
VI. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS.
VII. CONSEJO GENÉTICO.
VIII. TRATAMIENTO.
 

 

I. INTRODUCCIÓN

En el año 1956, Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi publicaron un síndrome (SPLW) que asociaba adiposidad, baja estatura, criptorquidia e hipogenitalismo, oligofrenia, e hipotonía neonatal, y en 1961 Prader y Willi (endocrinólogo pediatra y neonatólogo, respectivamente) ampliaron los rasgos clínicos con la aportación de la tendencia a la diabetes mellitus en edades posteriores de la vida.

Desde los primeros nueve pacientes suizos dados a conocer entonces y hasta ahora, cientos de niños y niñas así como adolescentes y adultos jóvenes han sido diagnosticados de esta afección que se conoce por el nombre de los autores pioneros en su descripción (*), o bien por las siglas HHHO (Hipotonía, Hiposiquismo, Hipogonadismo, Obesidad), que es el acrónimo propuesto por Zellweger y Schneider en 1961.

(*) El segundo descriptor, Labhart (endocrinólogo e internista), rara vez es citado sin que sepamos la razón.

Su frecuencia se estima entre 1/10.000 (Holm) a 1/25.000 recién nacidos (Butler, 1990 ), pareciendo ser esta última cifra más acorde con la realidad. La dificultad de establecer un diagnóstico preciso se resolvió hace pocos años con las técnicas citogenéticas y moleculares, que permitieron extraer del llamado síndrome adiposo-genital (de Fröhlich si era debido a tumor hipotalámico), el SPLW.

Dado uno de los criterios clave para el diagnóstico, el hipogenitalismo, y siendo éste más fácilmente apreciable en niños que en niñas, el "cociente o razón sexual" es 3/1, lo que explica asimismo que los varones se identifiquen (micropene, criptorquidia) más precozmente que las mujeres (hipoplasia genital externa, pubertad incompleta...).

En la pintura española, Juan Carreño de Miranda (1614-1685) retrató en Madrid, vestida y desnuda en los cuadros titulados "La monstrua", a una niña que bien pudiera ser la expresión del síndrome que estamos describiendo. Se llamaba Eugenia Martínez Vallejo y era natural de Bárcenas, en la provincia de Burgos, donde había nacido en 1674 y desde donde se trasladó a la corte con seis años de vida y sesenta kilos de peso (*). Esta tremenda gordura fue lo que motivó el viaje, pues se exhibió como un fenómeno de la naturaleza en las fiestas que se daban en los salones del rey Carlos II; para ello la hacían vestir con un lujoso ropaje de brocados rojos y blancos adornado con botones de plata, y así enjoyada la retrató el ilustre pintor asturiano, colocándole en las manos dos manzanas, probablemente como símbolo de su insaciable apetito.

(*): a los 6 años, el percentil 97 del peso se sitúa en 28kg.

El desnudo, con estilo mitológico que recuerda a un Baco infantil, permite apreciar la generalización de la obesidad, sin hirsutismo ni estrías y siendo las manos pequeñas y con los dedos afilados, mientras que es la cara de la vestida la que muestra más llamativamente el labio superior elevado en su centro, con imagen triangular (muy característico del síndrome HHHO), y en ambos retratos, la nariz estrecha con la punta redondeada.

Nada dicen las crónicas de si su inteligencia estaba conservada -pero sí de su carácter irascible-, así como tampoco de cómo terminó sus días ni donde fue enterrada, pero en cualquier caso, bien pudiera haber tenido el cuadro clínico que 300 años más tarde describirían los tres insignes médicos suizos.

Generalmente el nacimiento de un niño o niña con el SPLW es un hecho aislado en una familia, sin condición de añosidad parental (salvo en alguna forma etiológica que luego veremos) ni consanguinidad ni otros motivos que se le pudieran relacionar. Tras los muchos conocimientos clínicos aportados y con el convencimiento de que varios de sus aspectos eran derivados de una disfunción hipotálámica [no se ha demostrado en las autopsias ni en los estudios de imagen una alteración anatómica subyacente(*)], desde 1981 se sabe que la causa radica en una pérdida o anomalía de la función de una parte intersticial del brazo largo del cromosoma 15 (Ledbetter y cols), aunque ya en 1976 se había intuido esa localización al describir un paciente con translocación (15;15) y SPLW por Hawkley y Smithies.
(*) Recientemente el Prof. Swaab, de Amsterdam  demostró una importante reducción de neuronas productoras de hormonas liberadoras de GH en el hipotálamo, y de las oxytocinas, constitutivas del centro de la saciedad, por lo que precisan de mayores cantidades de azúcar en sangre para saciarse (Gibbons).

 

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II. CLÍNICA.


La evolución clínica es característica. Prenatalmente solamente es reseñable la disminución de los movimientos fetales, expresión de la hipotonía que ya se va a manifestar neonatalmente y persistir de forma llamativa habitualmente hasta el 2º año de vida, con mejoría relativa posterior. Las biopsias musculares y EMG son generalmente normales aunque ocasionalmente muestran alteraciones sugerentes de origen neurogénico (Alvarez Berciano). Por supuesto que en esta época de la vida se plantea el diagnóstico diferencial con otras entidades tales como la atrofia muscular espinal infantil de Werdnig-Hoffman, la distrofia muscular congénita, lesiones cerebrales...

El nacimiento generalmente lo hacen a término y en un 30% de casos con presentación de nalgas (Cruz y Bosch), lo que unido al escaso tono muscular, favorece la mayor presencia de luxación de cadera. El parto frecuentemente es por cesárea debido a la poca respuesta fetal ante los estímulos inductores, y la somatometría suele ser normal (*). Se evidencia entonces la falta de tono muscular y la pobreza de los reflejos arcaicos, entre ellos el de succión, lo que obliga a la alimentación por sonda.

(*) La longitud media fue 50.2 +-2.8 cm en 82 niños y 48.9 +-3.3cm en 51 niñas.
El peso medio 2964 +-517gr en 145 niños y 2782 +-594gr en 79 niñas (Wollmann HA y cols).

Generalmente han de ser reanimados pues su vitalidad neonatal (valoración de V.Apgar con puntuación baja), está reducida. También se pueden registrar disregulaciones de la temperatura con tendencia a la hipotermia -aunque las crisis de hipertermia también han sido descritas (Zellweger, 1990)-, trastornos del ritmo respiratorio, y convulsiones (Alvarez Berciano). La somnolencia excesiva es frecuente en las primeras semanas de vida y asimismo en periodos posteriores de la vida, espontáneas o precipitadas por pequeñas dosis de anorexígenos.

El hipogenitalismo es uno de los signos que hay que valorar. En el niño, el micropene, la criptorquidia y la hipoplasia escrotal, y en la niña la de los labios menores y clítoris, son hechos que van a persistir a lo largo de su vida. En la pubertad, los rasgos secundarios se retrasan, el brote de crecimiento es insuficiente y en el caso de las niñas, la menarquia suele ser tardía e irregular posteriormente (aunque prácticamente todas tienen menstruaciones [Swaab]), así como en el niño, los testículos no aumentan de tamaño más allá de los 7 cc. Tanto en el varón como en la mujer, la apetencia sexual está disminuida y la potencial fertilidad, muy reducida.

La causa de estos hechos está en una insuficiencia funcional hipotalámica: las gonadotropinas (LH y FSH) están disminuidas y por tanto, el estímulo gonadal es escaso. Cuando se administra LH-RH, la respuesta hormonal es similar a la de las criptorquidias comunes. Con gonadotropina coriónica el testículo suele responder adecuadamente con valores de testosterona en límites normales. Las biopsias testiculares realizadas en la infancia son normales o con los signos hallados en los testículos mal descendidos (Berciano y cols), pero en los adultos se aprecia reducción de la espermatogénesis. No se conocen pacientes que se hayan reproducido (Zellweger, 1990).

El desarrollo sicomotor está retrasado globalmente, y más tarde la capacidad intelectual se aprecia reducida (CI medio = 60), aunque el grado es variable: CI de 40 a 80, estando el 90% por debajo del límite inferior de la normalidad (Zellweger, 1990), lo que indica que la deficiencia mental no es obligada: un 10% superan el CI de 70, aunque se suelen quedar en los valores límites ("border line").

La sedestación suelen conseguirla a los 12 meses y la deambulación a los 24 (doblan el tiempo normal). El lenguaje es también uno de sus puntos débiles por el retraso en su adquisición. ¡Curiosamente tienen una gran habilidad para los "puzzles"!.

Su comportamiento es tranquilo en los primeros años de vida, pero dominados luego por el apetito, alternan la apatía con la irascibilidad si se les limita la comida. Asimismo las fases de alegría se suceden de otras depresivas. En un 5-10% de los pacientes se evidencian psicosis en la edad de adulto joven (Cassidy, 1997).

El fenotipo morfológico facilita el diagnóstico pues en la cara puede haber algunos rasgos que aunque poco específicos son sugerentes si se dan el resto de los hechos mayores. En relación al resto de su familia, la piel y cabello así como el iris están menos pigmentados (*). El estrabismo es frecuente y las hendiduras palpebrales son algo "almendradas" y de dirección "mongoloide" (hacia arriba y afuera). El diámetro bifrontal o bitemporal puede estar disminuido y la cabeza suele ser dolicocéfala (alargada en sentido antero-posterior). La boca es pequeña y el labio superior tiene el pico hacia arriba dando así una imagen triangular.

(*) Lee y cols. ha relacionado esta hipopigmentación con las formas por deleción 15q. Mitchell y cols, en 1996 valoran 79 pacientes con DUPmat (disomía uniparental materna: los dos cromosomas 15 proceden de la madre y está ausente el 15 paterno) y 43 con deleción, confirmando el hallazgo de Lee, y  hallando un predominio  de varones (68%) entre las DUP, así como también en éstas la mayor  "añosidad" de sus progenitores (35.8 y 33.2 años frente a 30.4 y 27.3 años de los de las delecciones, padres y madres respectivamente).

En 1997, Cassidy y cols. comparando el fenotipo entre los pacientes con deleción y los originados por disomía uniparental (37 y 15 pacientes respectivamente), concluyen que además de lo ya conocido, en los segundos la edad materna está significativamente avanzada: 34.4 años frente a 26.8, y tienen menor incidencia de hipopigmentación.Estos hechos tambien fueron constatados por Webb y cols en 1994.También en los procedentes de disomía los rasgos "típicos" faciales son menos acusados y la habilidad para resolver puzzles es menor: los solucionan el 100% de los SPLW debidos a del(15q) frente al 25% de los originados por DUPmat .
En las formas por deleción también encuentran que se dan con mayor frecuencia convulsiones: 5/37 frente a 1/17; quistes mamarios 3/17 frente a 0/17, y curiosamente un umbral para el dolor más elevado: el doble de tolerancia en los derivados de del(15q). Webb y cols en 1995 publican que la comparación del estudio sicológico entre las mujeres con SPLW por DUM y las debidas a delección no mostró diferencias.

Las manos y pies son pequeños (acromicria) y los dedos de las primeras estrechos en su extremo distal, dando la impresión de estar afilados. Las extremidades inferiores son enormemente gruesas en la raíz para ir decreciendo su volumen hasta llegar a los tobillos, muy estrechos en relación con el tamaño de muslos y piernas. Las rodillas suelen mostrar genu valgo (piernas en "equis").

En el adulto, la longitud media de los pies es 20.3cm en las mujeres y 22.3 en los hombres (Hudgins).

Nicanor Piñole (Gijón 1878-1978), pintó en 1922 el cuadro denominado "En la barraca", en el que se refleja el ambiente de una fiesta asturiana. Sentados en la mesa del primer plano hay dos niños con sombrero, probablemente hermanos. Uno de ellos es gordito, tiene las fisuras palpebrales orientadas hacia arriba, y su mano derecha muestra dedos afilados. Este personaje debió de llamar la atención del pintor gijonés porque ya lo había retratado en 1916 en otro lienzo "La barraca", aunque aquí con las manos en los bolsillos. Es arriesgado afirmar que ese niño tuviera un SPLW, pero ¿que argumentos hay para decir tajantemente que no?. O al menos ¿acaso no se plantea la posibilidad de que un hombre como Piñole, observador de la naturaleza, hubiera notado "algo especial" en ese niño?.

Sigamos con la descripción clínica.
Estatura y peso: La longitud suele ser normal al nacimiento, pero progresiva e insidiosamente va disminuyendo de percentiles hasta situarse en el 3 -el que marca el límite inferior de la norma-, y por debajo del 10 para la talla presupuestada en función de la de sus padres (Holm y Nugent). En la edad de la pubertad no hay, o es poco llamativo, el "estirón de la adolescencia" por la insuficiencia gonadal, asociando valores de hormona de crecimiento  reducidos demostrados por una menor respuesta frente a la hipoglucemia insulínica, aunque de forma similar a lo que se ve en obesidades simples (Parra y cols; Donaldson y cols). La estatura final adulta se sitúa en 148cm +- 8.7cm para ellas y 155cm +-7cm para ellos (Holm y cols. 1982).


 

El peso se mantiene en limites normales hasta cumplir el primero o incluso el sexto año de vida, dependiendo del momento en que se inicia la hiperfagia (más a mayor grado de déficit mental) y el control que sobre ella se pueda ejercer. Asociada a la hipotonía, con la consiguiente menor actividad física, condiciona un incremento progresivo de grasa corporal, que es uno de los problemas más importantes de estos pacientes por las complicaciones de todo tipo que conlleva: sobrecarga cardiaca, disminución de la ventilación (S. de Pickwick, por la descripción de Joe, el chico gordo de la novela "Los papeles póstumos del club Pickwick", de Charles Dickens ), apneas del sueño, hiperinsulinemia y posterior aparición de diabetes mellitus tipo II, hipertensión, tromboflebitis, edema crónico de extremidades inferiores... (Cassidy, 1997). El origen de la hiperfagia parece radicar en la alteración del centro de la saciedad hipotalámico (Holland y cols) por reducción del número de sus células y mayor necesidad de glucosa en sangre para saciarlo.

Butler y Meaney elaboraron unas curvas de crecimiento para las personas con SPLW tras el estudio de 71 pacientes, que son de utilidad en el seguimiento natural y como valoración de terapéuticas. Diferencian hombres de mujeres y son para estatura, peso, perímetro cefálico, longitud y anchura de la cabeza, longitud de la mano, de su dedo medio, y del pie, así como pliegues cutáneos del triceps y subescapular. Wollman y cols. encuentran normalidad en el perímetro cefálico en la mayoría de pacientes.

El riesgo de diabetes mellitus se evalúa en un 20-30% a partir de los 10 años. Característicamente cursa sin cetosis ni adelgazamiento (Cruz y Bosch; Gibbons y O´Donoghue), pudiendo controlarse con dieta hipocalórica, ejercicio y antidiabéticos orales (Gabilan y Royer).

Otros rasgos evolutivos: caries precoces y defectos del esmalte, saliva escasa y espesa con restos en las comisuras bucales, rumiación, estrabismo, osteoporosis, escoliosis y/o cifosis en niños mayores y adultos, pies planos, cierto grado de insensibilidad dolorosa, voz aguda en el varón, mal control de la temperatura corporal y tendencia a la somnolencia... (Cassidy, Cruz y Bosch, Swaab, Zellweger). Un problema añadido frecuentemente, según refieren Martin A y cols, es la costumbre que tienen de "rascarse o meterse el dedo en el culo", lo que puede llevarles a infecciones, sangrado ano-rectal y situaciones socialmente embarazosas para él o ella y su familia.

Los adultos se caracterizan por la persistencia de los rasgos previos: apetito insaciable y obesidad consecuente con sus complicaciones, escasa movilidad, déficit mental, tendencia al sueño, hipogenitalismo, hipocrecimiento, irritabilidad y agresividad ocasionales, labilidad emocional... según se desprende de un estudio de Greenswarg en 232 pacientes.


 

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III. DIAGNÓSTICO CLÍNICO.
 

Holm y cols., en 1993 establecieron unos CRITERIOS para facilitar el diagnóstico clínico del SPLW que se agrupan en Mayores, Menores y de Apoyo. Por cada uno de los primeros se califica con 1 punto y con 1/2 cada uno de los segundos. Los de apoyo no puntúan, sino que sirven de soporte. Para el diagnóstico se precisan 8 puntos de los que 5 han de ser Mayores. Si el niño es inferior a 3 años, el total requerido son 5 de los que 4 han de ser Mayores..

-MAYORES:

.Hipotonía y pobreza de reflejos neonatales con mejoría evolutiva.

.Dificultades en la alimentación en los primeros meses de vida con pobre ganancia ponderal.

.Entre los 12 meses y los 6 años, incremento del peso que se sitúa al menos dos canales de percentiles por encima del de la estatura.

.Dolicocefalia, estrechamiento del diámetro bifrontal, ojos "almendrados",  boca pequeña con labio superior con el vértice hacia arriba, ángulos bucales hacia abajo. (Se requieren al menos 3 de estos rasgos).

.Hipogonadismo y retraso puberal (>16 años).

.Desarrollo mental deficiente en algún grado, o en el límite inferior de la normalidad.

.Hiperfagia compulsiva (obsesión por la comida).

.Deleción 15q11-q13 o anormalidad molecular de la región cromosómica, o disomía uniparental materna del cromosoma 15.

-MENORES:

.Disminución de los movimientos fetales, letargia, llanto quejumbroso en la infancia que mejora con la edad.

.Alteraciones del comportamiento: violento, explosivo, obsesivo, con oposición, rigidez, carácter posesivo, "ladrón", mentiroso (se requieren 5 o más de estos rasgos).

.Disturbios del sueño o apneas de sueño.

.Talla baja en relación a la talla media parental, después de los 15 años y sin haber sido tratado con hormona de crecimiento.

.Hipopigmentación de piel y pelo (más claros que su familia) (*).

.Manos y pies pequeños (acromicria): menores del percentil 25 y 10 respectivamente tanto para estatura como para la edad.

.Manos estrechas con borde cubital recto.

.Anomalías oculares: esotropía, miopía.

.Saliva escasa, espesa y viscosa, acumulándosele en los ángulos de la boca.

.Articulación defectuosa de la palabra.

.Piel redundante (sobrante).

(*) Cuando en un paciente se da la hipopigmentación, su causa se debe a una microdelección que afecta al gen denominado P (Lindgren V, 1996).

-CRITERIOS DE APOYO:

.Umbral doloroso, elevado (en los originados por delección 15q).
.Dificultad para vomitar.
.Inestabilidad de la temperatura corporal.
.Escoliosis y/o cifosis.
.Adrenarquia precoz.
.Osteoporosis.
.Habilidad especial para resolver "puzzles" y rompecabezas.
.Normalidad de los estudios neuromusculares.
 

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IV. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
 

En el periodo neonatal, con los cuadros que cursen fundamentalmente con hipotonía (e hipogenitalismo en el varón). Posteriormente, el resto de manifestaciones clínicas va perfilando el diagnóstico que en última instancia ha de apoyarse en los resultados de laboratorio. Winter y Baraitser afirman que cuando estos últimos son negativos para el SPLW, se debe de valorar el síndrome de "Smith-Magenis" [del(17p11.2)], que cursa con microbraquicefalia, deficiencia mental y retraso del lenguaje, aplanamiento de la zona media de la cara, anomalías digitales siendo las manos cortas y anchas, hipotonía en la infancia, cardiopatía malformativas (en el 50%), baja estatura (en el 75%) y obesidad, siendo un hecho muy orientativo la hiperactividad y las autolesiones, observables en el 75% de los pacientes (que plantea a su vez la diferenciación con el síndrome de Lesch-Nyhan o hiperuricemia primaria ligada al cromosoma X). El diagnóstico del S. de Smith Magenis es citogenético o por técnica FISH, y su origen, "de novo".

Asimismo, cabe la diferenciación con el S. de Cohen (Hipotonía, Obesidad, Incisivos Prominentes, Deficiencia Mental, Hipocrecimiento, Manos y pies pequeños...), Bardet-Bield (Polidactilia, Distrofia retiniana...), y cualquier forma que asocie hipotonía, obesidad, hipogenitalismo y deficiencia mental.

 


V. DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO-MOLECULAR.
 

  Ledbetter y cols, en 1981 apreciaron que una sustancial porción (alrededor de un 70%) de pacientes con SPLW tenían una deleción intersticial del brazo largo (q) del cromosoma 15, máxime en las bandas 11-13, descubriéndose posteriormente por Butler y cols en 1986 que siempre que ese hecho se daba, ocurría en el de procedencia paterna. Curiosamente, la misma pérdida de material se daba en otro cuadro de muy distinta manifestación clínica: el Síndrome de Angelman (SA) (1/20.000 a 1/40.000 nacimientos y 1.4% de los deficientes mentales profundos) antes llamado de la "muñeca feliz"  por ser una encefalopatía con deficiencia mental grave, retraso severo del lenguaje, microcefalia, ataxia, convulsiones con trazado EEG característico,  hipercinesia e hipertonía, ojos hundidos, boca grande... y crisis frecuentes de risa inmotivada con movimientos estereotipados de manos (Clayton-Smith y Pembrey; Buntinx y cols; Vercesi y cols; Jacobsen y cols).

Pronto se vio que en este caso, el cromosoma 15 alterado era el de procedencia materna (Kaplan y cols., Magenis y cols), mientras que en el SPLW era el paterno.

Este hallazgo diferencial que revolucionaba la genética mendeliana, abrió las puertas al conocimiento de un hecho fisiológico que recibió el nombre de "impronta  genómica", para definir que cada cromosoma tiene una marca o memoria de su procedencia materna o paterna. Esta impresión ocurre en la gametogénesis por un proceso de metilación que hace que unos genes se activen o no, dependiendo de si están en el ovario o en el testículo.
El proceso de la metilación consiste en que grupos metilo modifican la cromatina en zonas concretas y los genes ahí situados no se pueden transcribir y por tanto se vuelven inactivos (*). Esta impresión o marca que se origina en la línea germinal, distinta en el hombre y en la mujer, va a implicar diferencias en la expresión de los genes situados en cromosomas homólogos, según que el componente de la pareja proceda del padre o de la madre.


 

(*) Así, cabe también que por esta metilación, una mutación dominante no se manifieste en el hijo o hija de un afectado o afectada y reaparezca en su descendencia (Pérez Jurado), con lo que se explican los hechos clínicos llamados de penetrancia reducida o expresividad nula, manifestados en forma de "fenómeno de la generación saltada", que se ven ocasionalmente en otras enfermedades de transmisión autosómica dominante..

Por este mecanismo en el cromosoma 15 materno se anulan (metilan) algunos de los genes de la región q11-13 mientras que se activan en el paterno.De ellos ya se conocen: SNRPN (small nuclear ribonucleo-protein N, que codifica una proteína que se expresa fundamentalmente en el cerebro [Ozcelik y cols]), IPW (Imprinted Prader-Willi), ZNF127, PAR-1 y PAR-2 (Prader-Willi-Angelman región) (*).

En el cromosoma 15 paterno se inactiva por metilación (y queda activo en el materno), el gen E6-AP o UBE3A que es un firme candidato para relacionarlo con el S. de Angelman (SA).

La región delecionada mínima para que se exprese el SPLW está situada entre los locus D15S13 y D15S10, e incluye el locus D15S63. La mayoría de las personas con SPLW y SA tienen una deleción que envuelve un grupo común de marcadores que incluyen D15S9, D15S11,D15S13 y D15S10 (Donaldson y cols).

(*): Una excelente revisión en castellano del conocimiento actual de estos genes está en Moreno y Barreiro, donde el lector interesado puede encontrar bibliografía suficiente para profundizar en estos conocimientos.

Así, si el niño o la niña nacen con sus dos cromosomas 15 íntegros y correctamente metilados, no sufrirán SPLW ni SA, pero si el de origen paterno tiene una delección intersticial q11-13, tendrá un SPLW y si ella se da en el materno, padecerá un SA. Esta alteración microcitogenética (sólo se ve fácilmente en cariotipos de alta resolución), explica el 60-80% de los SPLW y de los SA.

Igualmente, si en vez de heredar un cromosoma 15 del padre y el otro de la madre, recibe los dos del mismo progenitor -a lo que se denomina disomía uniparental (DU): los dos somas del mismo progenitor-, ocurre los siguiente:

Si ambos son del padre (DU paterna), tendrá un SA porque le faltará el gen o genes activos maternos (E6-AP y puede que otros). Esto explica el 1-5% de los Angelman.

Si ambos son de la madre (DU materna), tendrá un SPLW porque le faltan los genes activos del padre. Esto se halla en el 25% de los Prader-Labhart-Willi.

Esta eventualidad de la disomía fue descrita por Engel en 1980 y comprobada por Spence y cols. en 1988. El primer paciente fue un niño con Fibrosis Quística de Páncreas por ser homozigoto para la mutación DF508, la cual solamente se encontró en su padre en forma heterozigota, no teniendola su madre; el hallazgo de que había heredado los dos cromosomas 7 de su padre (y obviamente ninguno de su madre), abrió el paso al comnocimiento de esta anomalía meiótica en los seres humanos.

La disomía uniparental materna se relaciona, con la edad avanzada y su causa más frecuente es la no disyunción durante la meiosis I, que lleva a formar óvulos con dos cromosomas 15 (Cr15) originándose así en la fecundación un zigoto trisómico 15. Poco después, para evitar la letalidad obligada de tal situación, la naturaleza, por un mecanismo desconocido reconoce el fallo y elimina uno de los tres cromosomas ("mecanismo de rescate"), pero como no lo hace selectivamente destruyendo uno de los dos maternos sino al azar, una de cada tres veces expulsa al del padre (las otras dos veces echa fuera a uno de los dos maternos), con lo que el nuevo ser se queda con los dos Cr15 de la madre y con ninguno del padre. Se ha originado una heterodisomía (*) uniparental materna y el feto ya estará afectado por el SPLW.

(*): un Cr15 procede del abuelo materno del niño y el otro de la abuela (hetero = distinto), que es lo que ocurre en todas las disomías causantes del SPLW.

También es posible que la DU materna se deba a que la madre tiene una translocación en la que está implicado el centrómero del Cr15, lo que lleva a un fallo en la meiosis y a la formación de óvulos con dos Cr15.

La DU paterna (causante del SA) es más rara que la materna (causante del SPLW) porque la edad avanzada influye menos en la espermatogénesis. En las que se han estudiado se ha visto que los dos Cr15 son idénticos porque ha habido una duplicación del normalmente segregado. A esta forma se la denomina iso u homodisomía (iguales los dos somas o cuerpos) uniparental (proceden del mismo progenitor), que en este caso es el padre. Su origen pudiera ser una monosomía 15 paterna por ausencia del cromosoma 15 en el óvulo materno debido a un error meiótico en su línea germinal, con duplicación compensatoria del 15 paterno. También es posible que haya ocurrido por disomía 15 paterna, formación de zigoto trisómico y expulsión del Cr15 materno como "mecanismo de rescate".

En 1992, Cassidy y cols. publicaron el caso de una niña con SPLW en la que el diagnóstico prenatal de vellosidades coriales había apreciado una trisomía 15, pero tras nacer, el cariotipo fue 46,XX, demostrándose que los dos cromosomas 15 eran de procedencia materna.Otros pacientes con un hecho similar fueron aportados a la bibliografía médica (Winter y Baraitser).

Continuando con las causas del SPLW, hay que reseñar que en ocasiones no hay ni delección ni disomía, pero hay  metilación en uno de los dos Cr15 en la región q11-13, debida a mutación  de "imprinting" (impronta) o de "metilación", de los genes que controlan el borrado del marcaje de la región 15q11-13 en las células germinales. Al no poderse efectuar el borrado de la impronta (y por tanto esa región queda inactiva) se origina el SPLW si ello ocurre en el paterno, y el SA si sucede en el materno. Esto explica el origen del 2% de cada uno de estos cuadro clínicos.

En un  20% de SA  no se registra alguno de los tres mecanismos vistos (deleción, DU paterna o metilación), pensándose que ocurre una mutación específica en el gen más íntimo del SA, aún no identificado.

Por último, una muy rara posibilidad de uno y otro cuadro clínico son los reordenamientos de la región q11-13 del Cr15, derivados de una translocación o inversión balanceada en un progenitor que forma gametos con deleciones de esa región. Incluso se han descrito familias en las que la segregación de una translocación balanceada (15;22)(q13;q11) formó un SPLW cuando se originó un desbalance en los gametos de un progenitor masculino y SA cuando ocurrió en la descendencia de una mujer portadora (Hulten, 1991). .

 

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VI. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS.
 

-CITOGENÉTICA: El cariotipo convencional con bandeo G es válido para detectar translocaciones o inversiones que afecten al cromosoma 15. Si el número de bandas obtenido en prometafase permite apreciar por la alta resolución las sub-bandas de 15q1, es posible pero no en todos los casos, diagnosticar deleciones.

-FISH: La combinación de la citogenética con la genética molecular ha permitido el desarrollo de la técnica de la Hibridación fluorescente "in situ", que consiste en añadir sondas de ADN marcadas con un fluorocromo (la D15S11 de ONCOR (R) marcada con digoxigenina), a una preparación metafásica en un portaobjetos y ver en el microscopio si la sonda se fija (por unión o hibridación) a la región específica, que en este caso es 15q11-13. Ello permite el diagnóstico de las microdeleciones cuando afectan a la región de la (o las) sondas con que se haya hecho el estudio.

-GENÉTICA MOLECULAR:

."Test" de Metilación: Con el "test" de metilación, la gran mayoría de los enfermos del SPLW pueden ser diagnosticados, pero sin poder decir cual es el substrato íntimo de la causa de la afección. Entre la minoría de las formas que no detecta, están los reordenamientos cromosómicos derivados de translocaciones e inversiones.

Para su realización se usa el método descrito por Dittrich y cols en 1992 y que consiste en el uso de una sonda (D15S63) que hibrida la región crítica del SPLW y del SA en donde hay una zona metilada en el Cr15mat. Se usa una enzima de restricción que corta el ADN cuando encuentra la secuencia CCGG no metilada (en el Cr15pat), y otra que no actúa cuando la secuencia está metilada (en el Cr15mat).

En el esquema adjunto vemos como en una persona normal (1) se obtienen dos bandas de ADN, una de 6 kb y otra de 4.4 kb, que corresponden al ADN materno y paterno respectivamente. En las que tienen SPLW, solamente aparecerá la banda materna, la de 6 kb, bien porque falte la región 15q11-13 paterna por deleción (2) o porque solamente haya C15 maternos por disomía uniparental) (3).

Si se tratara de un SA aparecería solamente la banda 4.4 kb porque el Cr15mat estaría delecionado (4) o porque los dos el Cr15 fueron paternos (y metilados) (5), con la consideración de que un 20% de SA no se detectan por esta técnica, porque no tienen ni la deleción ni la disomía, sino una mutación en la región crítica del SA (6).

.Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Amplifica secuencias de ADN cortado con enzimas de restricción que dan fragmentos de distinta longitud. Se precisa sangre del afectado y de sus padres, y que los marcadores polimórficos sean distintos en el padre y en la madre (informativos). En este último caso permite distinguir deleciones de diverso tamaño y disomías uniparentales.

."Test" de metilación mediante PCR y tratamiento del ADN con bisulfito e hidroquinona: este estudio, usando cebadores específicos para el alelo materno y paterno, permite el diagnóstico rápido tanto del SPLW como del SA, con alta fiabilidad, precisando poco ADN. La técnica se fundamenta en que el bisulfito transforma las citosinas en uracilos salvo en el ADN metilado. Luego, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), diferencia el origen materno o paterno: las personas normales muestran dos bandas, los afectados por el SPLW solamente la materna y los de SA la paterna (Huerta Rivas y cols).

.Transcripción reversa de la PCR: Detecta el ARN, que sólo existirá si el ADN es funcional porque el gen está en activo. Así, en el SPLW se realiza para el gen SNRPN (Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N) en los leucocitos, y es positivo (se afirma el diagnóstico) cuando no se detecta el del Cr15pat sea cual sea la causa íntima del síndrome (deleción, heterodisomía uniparental materna...). Una gran ventaja es que para el diagnóstico no es necesario hacer el estudio a los padres.

 

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VII. CONSEJO GENÉTICO.
 

El paciente con SPLW, por sus características físicas, mentales y gonadales tiene muy difícil la reproducción y hasta el momento no se ha publicado lo contrario. En relación a futuros hermanos en los que pudiera reaparecer el cuadro, la situación es la siguiente:

La probabilidad de recurrencia en las microdelecciones "de novo" (70% de los pacientes aproximadamente) es muy baja y empíricamente el riesgo que se indica tras haber tenido un hijo/a afectado/a es menor del 1% (Young).

En las formas debidas a DU, si la edad materna es mayor de 40 años es de 1/3.400 (Robinson y cols, 1996). Sin embargo, Gibbons y O´Donoghue dan la cifra empírica de 0.4% (1/250) sea cual sea la edad de la madre o del padre, muy superior en riesgo a la primera.

Si se trata de una translocación entre el Cr15 y otro autosoma o gonosoma, la recurrencia del desbalance es considerable (Gibbons) y variable según el tipo de la translocación.

Si la causa está en una mutación del centro de la metilación, la probabilidad de repetición es alta pues hay progenitores que son portadores sanos o "silenciosos" (madres en el SA y padres en el SPLW). Estas situaciones son debidas a que el padre lleva un Cr15 heredado de su madre con la mutación de metilación y la probabilidad de que lo transmita a un hijo o hija es el 50% padeciendo el que lo herede un SPLW pues el Cr15 que reciba de su madre está metilado y también lo está el de su padre..

Si la madre lleva la mutación de metilación en el Cr15 heredado de su padre, al transmitirlo al 50% de sus hijos conllevará la manifestación en ellos del SA.

Si el padre lleva la mutación en el Cr15 heredado de su padre, el 50% de sus hijas serán portadoras sanas del SA y si es la madre la que lleva la mutación en el Cr15 heredado de su madre, el 50% de sus hijos serán portadores silentes.

 

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VIII. TRATAMIENTO.


1-Hipotonía.
Inicialmente, fisioterapia pasiva para disminuir la atrofia muscular, y posteriormente, estimular la actividad física para mantener el tono y reducir la obesidad. En el periodo neonatal evaluar la inestabilidad de la cadera. El acostumbrarlo a andar diariamente al menos media hora, haciéndole ver lo saludable que es para su organismo, es la base fundamental del ejercicio físico que ha de realizar.

2-Apetito. Educación nutricional desde los primeros meses de vida evitando excesos calóricos, comidas entre horas, hurto de alimentos (necesidad de control nocturno de los paseos a la cocina, cambios de comida por juguetes en el colegio...). Esta educación ha de iniciarse siempre antes de los dos años de vida y de ahí la importancia del diagnóstico precoz.
El sulfato de dexedrina es eficaz a dosis bajas (son hipersensibles) y se recurre a él en la fase hiperfágica, antes de llegar a la gastroplastia que puede ser realizada en situaciones extremas.
El apoyo de sicólogo y de nutrólogo para orientar a los padres y educar la alimentación, es muy importante.
La limpieza bucal tras cada comida es la mejor prevención frente al incrementado riesgo de caries y debe establecerse como norma obligada.
La diabetes tipo II que se da en un 20% y en la vida adulta, responde a la pérdida de peso y/o al uso de hipoglucemiantes orales, precisando ocasionalmente insulina (Donaldson y cols).

3-Deficiencia mental. El tratamiento sicopedagógico ha de ser individualizado (como todo acto médico) por personal experto que conozca las características de estas personas, su habitual afabilidad y sus ocasionales crisis de enfado, que sobrevienen en discusiones que hay que evitar y en alteraciones de la rutina diaria. Este diario "hacer las mismas cosas genéricas" (rutina), es muy importante para él y es preciso evitar cambios frecuentes, y en todo caso, justificárselos y compensárselos cuando se trate sobre todo de alteraciones en los hábitos de la comida.

4-Hipogonadismo: En los chicos con inteligencia normal o límite, preocupados por el tamaño de su pene (*), el tratamiento con testosterona de depósito (25 mgr IM cada 3 semanas hasta un total de 125mgr), junto a tratamiento tópico (1 gr. de testosterona en 100 cc de alcohol isopropílico y aplicación en base del pene 2 veces al día durante 2 meses) (Fernández y cols), aumenta el tamaño del pene y mejora su autoestima. A partir de los 13 años pueden usarse dosis mayores siempre y cuando la inteligencia sea suficiente así como el control sobre el incremento del apetito sexual. Por estas razones, normalmente este tratamiento no se establece, o se hace en grados incompletos a fin de evitar la osteoporosis, amén de que en algunos pacientes aumenta la agresividad en las crisis de enfado.
La criptorquidia puede responder al tratamiento intramuscular con gonadotropina coriónica (1.000 UI 3 veces/semana durante 3 semanas, por vía IM, para niños entre 2 y 4 años). Si a pesar de ello los testículos permanecen mal descendidos, dado el riesgo de atrofia, torsión y degeneración, deben de ser bajados quirúrgicamente.

(*) El tamaño normal del pene es en longitud [medido en reposo y desde el glande al pubis (tomada de Ferrández Longás)]:
 
 

EDAD LONGITUD
1-9 años 4-6cm
10 años 6.2cm
12 años 7.5cm
14 años 9,7cm
16 años 12,5cm
17 años 13,2cm


 

5-Crecimiento: El uso de la hormona de crecimiento (HC) a la dosis de 0.1 UI/kg/día se ha demostrado eficaz para aumentar la estatura, equilibrar la relación talla/peso, y mejorar el comportamiento al reducir la irritabilidad y el sueño (Angulo y cols). Sin embargo, en algunos pacientes aumenta el apetito y con ello la obesidad, lo que obliga a ser precavidos con su uso y entonces, controlar más estrictamente la alimentación (Donaldson y cols). Recientemente Lindgren y cols. valoraron el efecto de la HC en niños con SPLW apreciando un incremento extraordinario de la velocidad de crecimiento a la dosis de 0.2UI/kg/día, con una vuelta a los valores previos al suspenderlo, apreciándose asociadamente una reducción del porcentaje de grasa corporal e incremento de la masa muscular, pero también un 20% de riesgo de diabetes tipo II con la dosis de 0.2 UI/kg/día. Hauffa, en un estudio del efecto de la HC a la dosis de 0.15UI/kg/día, obtuvo los mismos resultados beneficiosos al compararlos con el grupo no tratado y apreciando asimismo un incremento estadísticamente significativo de la IGF-1 (SM-C), pero sin hallar modificaciones en el peso. No apreció alteraciones en la regulación de la glucemia. Davies y cols obtuvieron un incremento medio de 5,7 cm (32-77) en 6 meses en 25 niños con la dosis de 20UI/m/gen, unido a una disminución de la masa grasa.

La conclusión de estos estudios es que hay que establecer el potencial beneficio a largo plazo, tanto  en la obtención de la talla final como el efecto sobre la grasa corporal, regulación glucídica... y la edad y dosis más adecuadas para el inicio del tratamiento.
 

Por último queremos transcribir parte de la carta que un padre (Janalee), de los EEUU envía a la revista de la asociación y que es recogida por la española en diciembre de 1996: " Ser padre de un niño con síndrome de Prader Willi significa... intentar encontrar la forma de cerrar con llave un manzano, tener la cocina mas limpia de la ciudad, oir por la noche como alguien anda por la cocina y desear que sea un ladrón, que tu amigo te pregunte si la tarta que le regalaste tenía merengue (porque a él no le llegó), desear destrozar la campanilla del camión de helados que a diario pasa por delante de tu casa, no poner la comida en la mesa hasta que el bote de mermelada desaparecido esté en su sitio... Los padres de niños y niñas con síndrome de Prader Willi tenemos muchas cosas en común y especialmente, un humor que sólo nosotros podemos comprender".

NOTA FINAL: La dirección de Internet de la Asociación Española Síndrome de Prader Willi es www.servicom.es/aespw/