SÍNDROME DE NOONAN

Francisco de Goya y Lucientes pintó este cuadro entre 1786 y 1788 para la Real Fábrica de Tapices. Se titula "Los pobres en la fuente" y actualmente está en el Museo del Prado. El niño de la derecha, que pudiera guardar sus manos para calentarlas entre el pecho y la chaqueta, tiene unos rasgos especiales en la cara: las hendiduras palpebrales son llamativamente "antimongoloides", el párpado superior cubre el ojo más de lo normal, la conformación del macizo cráneo-facial es triangular, parece tener hipoplasia malar, la punta de la nariz es ancha, el cuello pudiera ser corto -aunque cabe que estuviera encogido por el frío o enfadado-, y los hombros se ven redondeados. También parece de baja estatura pues el cenit de su cabeza llega a la altura del ombligo de la mujer adulta, que para aquellos años podía medir unos 160 cm., y así, su talla sería de unos 100 cm (que podía ser la de un niño español de entonces de unos 5 años), pero al desconocer su edad real, no podemos más que elucubrar que acaso era hipocrecido. Quedándonos con los rasgos faciales, evidentes de una disóstosis facial bilateral (¿como tendría las orejas y la implantación del pelo nucal?), también por los mismos se puede sospechar la posibilidad de un síndrome de Noonan, que tras el de Down es la causa genética más común de hipocrecimiento.

 

INTRODUCCIÓN.

La palabra síndrome significa "ir juntos", y en medicina se usa para describir un grupo de signos y síntomas clínicos que dándose en una enfermedad tienen valor diagnóstico porque su suma implica una peculiaridad. Con frecuencia llevan el nombre del autor o autores que lo describieron por primera vez, con mayor precisión u otros motivos (S. de Patau para la trisomía 13...), aunque también pueden hacer referencias a la patología que conllevan (S. adrenogenital para la hiperplasia suprarrenal virilizante...), o ser un complejo de síntomas y síntomas generales (S. febril, S. gripal...). Sin embargo, el uso vulgarizado del término cuando se refiere a un paciente con rasgos anatómicos inhabituales (la consulta frecuentemente se hace como de "posible síndrome"), lo ha convertido en un término peyorativo y preocupante para los padres.

Uno de los más frecuentes (1/1.000 a 1/.2.500 recién nacidos vivos), es el llamado de Noonan (Jacqueline Noonan y D.A. Ehmke en 1963), de gran polimorfismo expresivo y en el que el signo guía más importante para el diagnóstico son los peculiares rasgos faciales a los que se asocian en combinación variable al menos uno de los siguientes: talla baja, piel redundante en cuello, implantación baja del pelo en la región occipital, deformidad esternal, cardiopatía (fundamentalmente estenosis de la válvula pulmonar), criptorquidia... y en algunos casos, déficit mental. Todo ello en un fenotipo que va cambiando evolutívamente (Allanson) y con una fórmula citogenética normal. (Ver más adelante la valoración de los criterios diagnósticos).

Cara triangular, frente amplia, epicantus, ptosis palpebral, hendiduras palpebrales hacia abajo punta de nariz gruesa, orejas dismórficas, cuello corto... (tomado de Goodman y Gorlin)

Sin embargo, autores anteriores a la señora Noonan habían publicado pacientes con características de tal cuadro, planteándolo como diagnóstico diferencial del S. de Turner -con el que comparte varios rasgos-, mas con el distingo de su normalidad cromosómica en ambos sexos (a partir de la descripción citogenética del S. de Turner con fórmula 45,X0). Así se le denominaba "Fenotipo Turner con cariotipo normal", "S. de Turner masculino" (en el caso de varones), "S. de Ullrich", "Fenotipo Turner familiar" (por el hallazgo de varias familias con tales rasgos)... La virtud de Jacqueline Noonan fue que además de indicar los signos clínicos mayores, observó que la cardiopatía más frecuente era la estenosis pulmonar (17 en 19 pacientes) (Noonan 1968) frente a la cardiopatía que se presenta en el estado 45,X0 que es la coartación de la aorta.

ETIOLOGÍA: Desde hace unos pocos años se ha identificado el locus donde se ubica el gen que condiciona el fenotipo de al menos un gran porcentaje de personas con S. de Noonan y que se sitúa en 12q24 (Jamieson). Se había visto que había familias en donde el síndrome aparecía en varios miembros, bajo una transmisión vertical, con rasgos diferentes de unos a otros e incluso con generaciones saltadas (dominancia irregular), pero con un predominio de herencia por vía materna. Una de estas familias, alemana en este caso, con transmisión fenotípica autosómica dominante fue la que permitió a Jamieson y cols. hallar la ubicación del gen. En España, Zubeldia y cols. en el estudio de 29 pacientes hallaron que en el 57% había rasgos de S. de Noonan en la familia, y en todos los casos se daban en la rama materna. Sin embargo existen niños nacidos de parejas consanguíneas en los que el cuadro clínico no parece diferir llamatívamente de la forma dominante salvo que tienen con alta frecuencia miocardiopatía hipertrófica obstructiva manifestada muy precozmente (Burgt, Maximilian).

RASGOS CLÍNICOS:

Parece afectar más a varones (o se diagnostica más en ellos debido a la criptorquidia): van der Burgt halla en 100 pacientes que 61 eran del sexo masculino, y con una frecuencia del 29% encuentra rasgos identificativos de S. de Noonan en los padres: 21 veces en la madre y 8 en el padre.

Crecimiento: La longitud media neonatal es de 47cm y a partir de ese momento la estatura media va a ir paralela y bajo el percentil 3 en el 83% de los pacientes (Nora). Sharland en 151 personas afectadas vio que el 50% estaban bajo el percentil 3 y el 68% bajo el 10. El brote puberal es habitualmente de poca intensidad y unos 2 años más tarde que en la población general (Limal), siendo la talla final disminuida en ambos sexos: 162.5 +- 5.4cm. y 152.7 +- 5.7cm. para hombres y mujeres respectivamente en la población alemana según un estudio de 144 pacientes (Ranke).

Tablas de crecimiento en el S. de Noonan (Ranke)

La velocidad de crecimiento está disminuida en relación a la de la población general, pero en la edad puberal se diferencia del S. de Turner pues sí tiene lugar un pequeño brote de crecimiento "estirón", aunque tardío. (Ranke)

Los estudios de hormona de crecimiento no son concluyentes, pues en la mayoría de los pacientes con talla baja no se encuentran alteraciones (Ahmed).

El peso neonatal puede estar aumentado debido a los edemas linfáticos (un 15% superaba el percentil 97) (van der Burgt, 2001). Por otro lado, los problemas de alimentación son frecuentes en la infancia (los muestran el 76% de los estudiados por Sharland).

Rasgos cráneo-facio-cervicales: Ya desde el nacimiento llaman la atención las características de la cara y cuello, pues los ojos están separados (hipertelorismo ocular), siendo los párpados superiores algo caídos o "cargados" (leve ptosis) y frecuentemente de forma asimétrica con hendiduras horizontales o ligeramente hacia abajo y afuera.

 

Hipertelorismo y ligera caida palpebral (más implantación baja del pelo en la nuca, orejas malconformadas, tórax ancho, posible estenosis pulmonar, edemas de pies, uñas pequeñas... y cariotipo normal) permiten el diagnóstico del S. de Noonan en el periodo neonatal (Gen 1.399, Gen 17.815, Gen 4.329), aunque muchos pasan desapercibidos por no reunir entonces suficientes rasgos clínicos para el diagnóstico, como por ej. el hipocrecimiento, cúbitus valgus, criptorquidia....

La raíz nasal es ancha y la punta redondeada, las orejas dismórficas por toscas, bajas, y con lóbulos prominentes y rotados hacia adelante con frecuencia. La región malar es hipoplásica. La piel de la nuca es sobrante e incluso puede apreciarse "pterigium colli", y el pelo se extiende hacia la espalda en su implantación, sobre todo lateralmente, todo ello en un cuello que frecuentemente es corto y que aún lo parece más por el exceso de piel lateral, apreciable sobre todo al mirarlo por detrás.

 

Gen 456: Imagen lateral y posterior en las que se aprecian orejas grandes con lóbulos prominentes y antevertidos, e implantación baja del pelo nucal.
A la derecha, Gen 23.532 con pterigium discreto y baja implantación del pelo.

Evolutívamente la cara se hace frecuentemente triangular por ser la frente amplia (Allanson), la mandíbula fina, el pelo se ensortija, las cejas se arquean, los ojos se vuelven algo prominentes y las hendiduras palpebrales se hacen llamativamente "antimongoloides". Y todo ello acaba ofreciendo una imagen de cierta tosquedad.

Gen 10: Frente amplia, ptosis palpebral, hendiduras "antimongoloides", piel redundante cervical.

 

Gen 10.124: Cuello palmeado, pelo llamativamente bajo, hombros redondeados. Aquí, sin embargo, el cuello parece más largo de lo normal.

 

 

 

 

Gen 1.494: Ptosis asimétrica, lóbulos auriculares prominentes, inclinación de fisuras palpebrales, tórax ancho, estenosis pulmonar, surco de 4 dedos, talla muy baja... deficiencia intelectual, consanguinidad parental y cariotipo 46,XY.

Tórax y corazón: La deformidad esternal más común es el excavamiento inferior en un tórax habitualmente ancho, a veces con los hombros redondeados y las mamilas separadas y bajas. Se refiere en la literatura la prominencia superior "en pichón", que en mi experiencia es excepcional frente a la alta frecuencia de la depresión inferior.

Depresión esternal media-inferior y tórax llamativamente ancho.

En 2/3 de los pacientes se descubre cardiopatía de los que en el 50% se trata de estenosis valvular pulmonar por ser displásica o gruesa, 20% defectos septales, 20% cardiomiopatía hipertrófica... (Allanson, Jones, van der Burgt 2001). Tan sólo era normal el ECG en el 12.5% de los 151 pacientes de Sharland.

Zubeldia y cols. estudiaron 19 mujeres y 10 hombres con S. de Noonan y hallaron cardiopatía en 14 (50%), de las que 11 eran estenosis pulmonar, 5 comunicación interauricular, 3 miocardiopatía hipertrófica y 3 comunicación interventricular.

El ECG característico muestra una gran aberración del complejo QRS, comprendiendo alguno o todos de los 4 rasgos (Sánchez-Cascos):

 

-Desviación del eje llamativamente hacia la izquierda,
-Ensanchamiento del QRS,
-Grandes W en muchas derivaciones representado a veces más de la mitad de la anchura total del QRS,
-Predominio de W o de S en derivaciones precordiales izquierdas.

 

ECG característico (Sánchez-Cascos)

Se han descrito algunos pacientes hijos de padres consanguíneos o no, con formas genealógicas autosómicas recesivas y en los que los rasgos clínicos no parecen distintos de la forma dominante, salvo que muestran con mucha mayor frecuencia miocardiopatía hipertrófica obstructiva (Burgt, Maximilian).

Genital: La criptorquidia se da en un 60%-75% de pacientes masculinos (Allanson) lo que puede llevar en formas

bilaterales a favorecer la esterilidad masculina (50%) (Limal), con acaso menor grado de desarrollo de caracteres sexuales secundarios en la pubertad, y elevación de los niveles de gonadotropinas con bajos valores de testosterona. El pene no suele mostrar alteraciones y es más, puede estar aumentado de tamaño (Goodman). Nistal halló en los estudios biópsicos testiculares, disminución del índice tubular medio y de células de Sertoli llegando a la conclusión de que además de las lesiones propias del testículo criptorquídico, hay signos de disgenesia primaria. En las mujeres, la pubertad y la fertilidad suelen ser normales. Por estas razones parece explicarse que sea habitualmente la vía materna la transmisora.

Hiposiquismo, ptosis palpebral unilateral, cúbitus valgus, hipocrecimiento, criptorquidia bilateral... llevó al diagnóstico de s. de Noonan en este niño.

Urinario: Un 11% pueden presentar anomalías tales como uréter doble, agenesia renal unilateral, duplicación... (Sharland) por lo que la ecografía reno-ureteral está indicada.

Inteligencia: En 1/4 a 1/3 se aprecia déficit mental moderado (Jones, Méndez y Opitz), siendo el CI medio de 102 con valores extremos de 64 a 127 (Money). Goodman y Gorlin refieren que más de la mitad muestran retraso de ligero a CI menor de 50 y Limal y cols. indican que afecta solamente al 10%. Se ha descrito un fenotipo conductual: torpeza, tozudez, irritabilidad, con difícil comunicación y siendo caprichosos con la comida (Wood). Sharland vio que el tiempo medio de la sedestación era a los 10 meses y el de la deambulación a los 21.

Esqueleto: Además de lo visto en el tórax, el cúbitus valgus se aprecia en el 50%, clinobraquidactilia de algunos dedos y puntas romas con uñas pequeñas y a veces cuadradas en un 30%, con forma coiloniquica (en cuchara) y crecimiento hacia arriba frecuentemente, anomalías vertebrales en 25%.

Hipoplasia ungueal (Gen 1.399)

Coiloniquia: uñas cóncavas, que crecen hacia arriba (Gen 3.162)

Piel: Manchas "café con leche" y léntigos son apreciables en un 10% (Allanson), y queratosis atrófica folicular con posible alopecia parcial de cejas. Es frecuente el engrosamiento y acortamiento distal de los dedos con formación de almohadillas digitales en el pulpejo (Sharland). Una asociación característica es la de rasgos de Noonan con Neurofibromatosis I o síndrome de Watson (Méndez).

Rasgos de Neurofibromatosis y S. de Noonan (S. de Watson)

Vascular-Hematológico: Edemas de causa linfática por hipoplasia de los vasos pueden apreciarse en los recién nacidos y persistir durante meses.

Edemas e hipoplasia de uñas

Otras localizaciones son la linfagiectasia pulmonar y la intestinal. Prenatalmente pueden ser apreciados en forma de higroma quístico cervical, y precisamente es la dilatación cervical secundaria la que hace manifestar la piel redundante en el cuello y el pterigium colli.

La tendencia a sangrar aparece en el 20% de los pacientes y su causa puede ser el déficit del factor XI (la más frecuente), plaquetopenia, disfunción plaquetaria...(Kitchens, Witt). Massarano halló en 18 pacientes que 10 tenían tiempo de tromboplastina parcial alargado y valores bajos de factores XI y XII particularmente. El uso de la aspirina, dada la disminución de la agregación plaquetaria que origina, ha de ser valorado en un paciente en el que se sospecha coagulopatía por defecto.

Otros: Se han citado en más de una ocasión en la literatura médica la asociación con tiroiditis autoinmune (Vesterhus), y con hipertermia maligna (Kaplan), hipoacusia neurosensorial, maloclusión dental, defectos oculares... (Cruz). Algunos pacientes muestran trimetilaminuria lo que les da un olor especial, siendo estos los que con frecuencia muestran disfunción plaquetaria (Allanson).

DIAGNÓSTICO: van del Burgt clasifica 6 rasgos clínicos en Mayores y Menores y los valora mediante una puntuación que según su criterio es diagnóstica si reune la cara típica más otro signo mayor o dos menores. Igualmente si los rasgos faciales son sugestivos y a ellos se suman dos criterior mayores o tres signos menores.

RASGOS
MAYORES
MENORES
CARA CARACTERÍSTICA SUGERENTE
CORAZÓN ESTENOSIS PULMONAR y/o ECG TÍPICO OTRAS CARDIOPATÍAS
ESTATURA MENOR DEL PERCENTIL 3 MENOR DEL PERCENTIL 10
TÓRAX PECTUM CARINATUM / EXCAVATUM ANCHO
HISTORIA FAMILIAR PADRE O MADRE CON S. DE NOONAN ÍDEM CON ALGÚN RASGO
OTROS LOS TRES CRITERIOS EN NIÑOS (DOS EN NIÑAS): DÉFICIT MENTAL /CRIPTORQUIDIA/ DISPLASIA LINFÁTICA UNO DE ELLOS

El diagnóstico prenatal solamente cabe en forma de sospecha ante la presencia de higroma quístico nucal o linfedema, cuando el cariotipo es 46,XX o 46,XY, pero no existen criterios ultrasonográficos para la identificación precoz (Achiron).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y VARIANTES DEL S. DE NOONAN.

En las niñas, fundamentalmente con el S. de Turner y en ambos sexos es preciso excluir sobre todo la embrio-fetopatía por alcohol y por primidona, amén de otros cuadros con algunos rasgos comunes como el S. de Aarskog o la trisomía del brazo corto del cromosoma 8.

Rasgos apreciables en la forma clásica del Noonan a los que se suman otros, se dan en el S. de Watson (rasgos de NF1 y estenosis pulmonar), LEOPARD (Lentiginosis, ECG con signos de anomalía de conducción, hipertelorismo Ocular, estenosis Pulmonar, Anomalías genitales, Retraso en el crecimiento, sordera (Deafnes); Cardio-Facio-Cutáneo (CFC) (frecuente retraso mental y del crecimiento, hipotricosis, eczema resistente al tratamiento....), Costello (...)... lo que complica la precisión del diagnóstico en situaciones como la descrita por Leichtman en que una madre con rasgos de Noonan tuvo una niña con CFC.

 

Lentiginosis en el acrónimo LEOPARD (tomado de Baraitser)

Pelo rizoso, frente amplia, ojos saltones y separados, orejas bajas, cardiopatía... en S. Cardio-Facio-Cutáneo.

Pigmentación oscura, surcos profundos y papilomas peribucales en el S. de Costello (tomado de Baraitser).

CONSEJO GENÉTICO: Tras el nacimiento de un afectado, si se trata de una forma esporádica en donde los progenitores no muestran rasgos de S. de Noonan, el riesgo empírico de recurrencia es el 5%, y si uno de los dos reúne criterios para afirmarlo, la recurrencia para siguientes hijos es del 50% considerándose que para que se manifieste como forma grave es el 14% (Sharland). Si ambos conyuges fueran consanguíneos, el riesgo de recurrencia es el 25% con la consideración de la mayor probabilidad de que el síndrome curse con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

SEGUIMIENTO Y TRATAMIENTO

Tras el diagnóstico neonatal fenotípico externo se impone la evaluación cardiológica como primera medida a seguir. Se refiere que hasta un 6% fallecen cada año por arritmia (G.A.E.P.). Luego, la valoración cardiológica, y la observancia evolutiva del crecimiento estatoponderal y del desarrollo sicomotor. Por lo demás, como cualquier otro niño aunque pueden darse dificultades para la alimentación (anorexia, reflujo gastro-esofágico...) (Shah). No hay que olvidarse de la mayor frecuencia de defectos de refracción, tiroiditis, posible hipertermia maligna en caso de anestesia, hipoacusia, maloclusión dental....

El uso de la hormona de crecimiento es eficaz a corto plazo aumentando la velocidad de crecimiento aunque sin que al parecer se incremente de forma ostensible la talla final: media de + 3.1cm (-1.1 a 6.5cm) (Kirk). No se ha constatado riesgo de cardiomiopatía hipertrófica bajo el tratamiento en el curso de 3 años de terapéutica (Cotterill).

En la pubertad, máxime los varones que tuvieron criptorquidia bilateral, han de ser evaluados gonadalmente tanto clínica (desarrollo de caracteres sexuales secundarios) como hormonalmente (determinación de valores de testosterona y gonadotropinas), dada la posibilidad de hipofunción. El tratamiento con administración de testosterona en parche diario o de depósito (cada 21 días) ha de ser individualizado para por un lado evitar la osteoporosis, y por otro lado que no se de una libido potencialmente peligrosa si no se controla con una inteligencia y educación suficientes.