DISTROFIA MUSCULAR PROGRESIVA SEVERA
LIGADA AL CROMOSOMA X (ENFERMEDAD DE DUCHENNE)

  

SUMARIO

I. Introducción

II. Patogenia. Bases genéticas

III. Cuadro clínico

IV. Diagnóstico

V. Prevención

VI. Tratamiento

 


 

I. Introducción:

La distrofia muscular tipo Duchenne (DMD) es la más frecuente y grave de las distrofias musculares. Su incidencia se estima alrededor de 1/2.500 - 4.000 varones nacidos vivos (Moser, 1984) (Emery, 1993) y la prevalencia se sitúa en 3-4/100.000 en la población general.

Se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X (el locus génico está localizado en el brazo corto a nivel Xp21.2) (Mc Kusick, 1986) (Boyd y cols, 1986), por lo que afecta a varones, aunque se han descrito casos en mujeres con síndrome de Turner (X0) ó mosaicos Turner (X/XX ó X/XX/XXX) -en las que el único X que tienen presenta la mutación-, así como en otras con translocación entre el cromosoma X (lesionando el gen de la distrofina) y un autosoma (Engel y cols, 1994) (Ferrier y cols, 1965) (Jacobs y cols, 1981) (Jalbert y cols, 1966) (Nevin y cols, 1986) (Verellen y cols, 1977) (Walton, 1956) y en gemelas auténticas en las que una puede padecer la enfermedad cuando el proceso de formación de los dos embriones ha tenido lugar después de que uno de los cromosomas X ya se ha inactivado.

Niña recién nacida con Síndrome de Turner

También se han descrito casos aislados de miopatías en mujeres, a causa de una inactivación del cromosoma X normal en portadoras de la enfermedad de Duchenne (Minetti y cols, 1991) (Hoffman y cols, 1992) y es posible que algunos casos de DMD descritos tiempo atrás en mujeres fueran, en realidad, otras entidades como la LGMD2C ("limb girdle muscular distrophy" o distrofia de cinturas o de la raíz de los miembros tipo 2C), que da un cuadro similar a la DMD, pero tiene una herencia autosómica recesiva afectando a ambos sexos y su patogenia se relaciona con una alteración del g -sarcoglicano y no con una patología de la distrofina.

Un tercio de los casos puede deberse a nuevas mutaciones (Rowland y Layzer, 1979) (Emery, 1993); no existe evidencia directa de que la mutación tenga lugar en el ovario de la madre del paciente ya que una mutación en el esperma del abuelo materno podría también dar lugar a un grupo de mujeres portadoras (Roses, 1987).

La existencia de estos casos debidos a nuevas mutaciones -que cada días son más frecuentes, dado que en las formas familiares se trata de hacer prevención-, hace que no se consiga la desaparición de la enfermedad ya que por mucho consejo genético y diagnóstico penatal que hagamos en las familias conocidas, siempre aparecerán, de manera imprevisible, los casos debidos a nuevas mutaciones.

La distrofia muscular tipo Becker, también transmitida de forma recesiva ligada al cromosoma X y cuya patogenia es similar, es 10 veces menos frecuente que la enfermedad de Duchenne y representa una forma de aparición más tardía y de evolución más lenta, compatible con cierto grado de actividades socio-profesionales en la vida adulta, manteniendo la deambulación en la tercera década de la vida e incluso alcanzan los 50-60 años de edad. Se han descrito formas atípicas con calambres musculares severos y/ó miocardiopatía en ausencia de debilidad evidente (Huhn y cols, 1979) (Gospe y cols, 1989), hipertrofia de gemelos y/ó elevación de la CPK.

Esta variedad de presentación ha llevado a denominar a estas miopatías como distrofias musculares en Xp21 (por ser ésta la región cromosómica donde, como veremos a continuación, se localiza el gen responsable) ó distrofinopatías, por ser esta proteina la alterada en estos pacientes.

sumario

II. Patogenia. Bases genéticas

Hoy se conoce la ubicación del gen para ambas formas de DM, estando localizado en el brazo corto del cromosoma X: Xp21 (Davies y cols, 1983), asignación que ha podido hacerse mediante:

a) análisis citogenético de mujeres afectadas en las cuales se encontraban translocaciones X-autosoma y en las que la banda Xp21 era la que siempre estaba comprometida en la translocación,

b) análisis de ligamiento genético con marcadores polimórficos del ADN localizados en Xp21,

c) análisis de una delección intersticial en Xp21 en un niño afectado de DMD, retinitis pigmentosa, enfermedad granulomatosa crónica y fenotipo McLeod en los eritrocitos.

El gen de la DMD está cerca del de la deficiencia de ornitina transcarbamylasa, del de la enfermedad granulomatosa crónica, de una forma de retinitis pigmentaria, de genes de la hipoplasia adrenal congénita, entre otros; la mutación de este gen es responsable del cuadro clínico de la DMD (Franke y cols, 1985). Esta proximidad a otros genes explica que una delección pueda afectar a varios de ellos (síndrome de delección de genes contiguos) presentándose asociaciones de DMD con déficit de glicerol-quinasa, hipoplasia suprarrenal congénita (Casado de Frías y cols, 1997), con retinitis pigmentaria, enfermedad granulomatosa… según la extensión de la delección.

Este gen es el mayor conocido en la actualidad (el 1,5 % de la longitud del cromosoma X).

Está constituido por 2,5 millones de nucleótidos organizados en 79 exones distribuidos en 2,3 megabases (2.300 kb), con 73 exones ó regiones codificantes (Koenig y cols, 1987) (Darras, 1990) (Bushby, 1992); el total de la secuencia codificante es de 11.336 nucleótidos (el ADN complementario -Anda- es de 13.973 nucléotidos, de los cuales 2.637 no transcriben) (Koenig y cols,1988).

El gran tamaño del gen es una de las causas a las que se atribuye el alto índice de mutaciones que presenta, siendo la tasa de espontáneas de 1/10.000 gametos por generación, lo que explica que un tercio de los casos de DMD sea neomutaciones.

El gen de la DMD y DMB se transcribe en un ARN mensajero de 14 kb, que aparece como un componente minoritario en todos los tejidos musculares y en menor concentración en algunos tejidos no musculares (Chamberlain y cols, 1988) (Chelly y cols, 1988). El producto resultante es una proteína conocida como distrofina, identificada por el mismo grupo que había descrito el gen (Hoffman y cols,1987). La complejidad del control transcripcional y del procesado ARN es tan grande -debido a la presencia de por lo menos 5 promotores específicos distintos-, que hace que el producto codificado por el gen sea una familia de distrofinas con expresión celular específica y funciones diversas en cada caso (distrofina muscular, cortical, de las células de Purkinje, glial y de las células de Schwan).

Formas de expresión de la distrofina ( Ahn y Kunkel, 1993):
  427 kD Dp 71 Dp 116
MÚSCULO

esquelético

cardíaco

liso

 

+

+

+

 

-

-

nd

 

-

-

-

ÓRGANOS

riñón

hígado

pulmón

páncreas

testículos

 

-

-

-

-

-

 

+

+

+

+

+

 

-

-

-

-

-

Sistema Nervioso Central

neuronas

glía

 

+

+

 

nd

+

 

-

-

S.N. Periférico

retina

neuronas

células de Schwann

 

+

nd

-

 

-

nd

-

 

-

-

+

nd: no detectable

 

De todas ellas, la más conocida es la distrofina del músculo, de 427 kdaltons, con 3685 aminoácidos; su concentración es muy débil, no representando más del 0,001-0,002% de las proteinas del músculo, constituyendo el 5% del citoesqueleto de la membrana.

Esta distrofina muscular (427 kD) posee cuatro dominios estructurales diferentes (Ervasti y Campbell, 1991):

I) ó aminoterminal, formado por 240 aminoácidos en la zona amino-terminal, a través del cual se une a la F-actina,

II) que es largo dominio central ó "rod domain" y es el más grande, comprendiendo 2.400 aminoácidos, estructurado en forma de triple hélice,

III) que está formado por 280 aminoácidos y tiene reactividad inmunológica cruzada con la proteina ankyrina, ligada a la espectina. Este dominio es rico en cisteina -contiene 15 cisteinas en los 280 aminoácidos-,

IV) ó dominio carboxiterminal (dominio C-terminal) que se une al b -distroglicano y está formado por 420 aminoácidos.

La distrofina se localiza en las fibras musculares en la pared interna de la membrana del sarcolema, formando parte de un complejo glicoproteico, constituido por glicoproteinas asociadas a la distrofina (GAD) ó proteinas asociadas a la distrofina (PAD) ó más conocidas como DAP (Dystrophin-Associated Protein) (Campbell y Kahl, 1989) (Ervasti y Campbell, 1990) (Ervasti y Campbell, 1993) (Cabello, 1995) (Worton, 1995).

En las DAP se distinguen dos complejos:

I) complejo distroglicano, compuesto por a y b distroglicano (de 156 y 43 KDa, respectivamente) y codificadas ambas proteínas por un gen que asienta en el cromosoma 3.

II) complejo sarcoglicano, compuesto por a , b , g , d y e sarcoglicano. Es conocido que alteraciones de los componentes del complejo glicoproteico puedan originar otras enfermedades musculares: sarco-glicanopatías (Matsumara y cols, 1992) (Worton, 1995) (Noguchi y cols, 1995).

Poco tiempo después de la identificación de la distrofina se descubrió una nueva proteina a la que se denominó "Dystrophin-Related Protein " (DRP ó PDR) cuyo gen codificante se localizó en 6q24, proteina que hoy se conoce como utrofina, con peso molecular de unos 380 KDa (Blake y cols, 1996); se expresa en la edad fetal antes que la distrofina y cuando comienza a aparecer ésta, la utrofina empieza a desaparecer y queda ubicada exclusivamente en el subsarcolema de las fibras del huso neuromuscular, en vasos y nervios (Navarro, 1999).

Por otra parte parece que la distrofina forma parte un complejo ("costameric lattice") compuesto por b 1-integrina, g actina, espectrina, ankyrina, vinculina, titina y talina, así como filamentos indeterminados. La vinculina está disminuida en un 40-60% en la DMD (pero no se ha detectado deficiencia en la DMB); la titina está precozmente degradada en la DMD y también está roto el patrón de la desmina (Engel y cols, 1994).

La distrofina normal se une mediante su extremidad N-terminal con la actina, que es una proteína que como aquélla, se encuentra en el interior del sarcolema; por su extremo C-terminal se une a un grupo de glicoproteínas ( que a su vez se unen a otra proteína bien conocida de la matriz extracelular, la laminina) y al complejo sintrofinas. Por tanto, la distrofina enlazaría el exterior con el interior del sarcolema, con la ayuda de un grupo de glicoproteinas.

Esquema de la ubicación de la distrofina: superficie citoplasmática de la membrana a nivel subsarcolémico (Harrison)

En el sarcolema DMD, la anomalía de la distrofina da lugar a una importante reducción de todas las glicoproteinas asociadas que le unen al exterior, originándose un cuadro clínico grave, con inestabilidad subsarcolémica y necrosis de la célula muscular, con la traducción funcional y morfológicas características (en tanto que otros componentes citoesqueléticos como la espectrina permanecen intactos) (Ohelendieck y cols, 1993).

En el músculo DMB, además de existir menor cantidad de distrofina que en el músculo sano, aparece también una menor cantidad de glicoproteinas asociadas, pero suficientes para permitir una cierta unión entre el exterior e interior del sarcolema, lo que explicaría la menor severidad del cuadro clínico de los pacientes con DMB.

Las funciones de la distrofina pueden agruparse en tres áreas:

Estabilidad de la membrana celular durante los movimientos de contracción-relajación muscular,

Transducción de la fuerza contráctil producida en el interior de la célula al ambiente extracelular y

Organización de la actividad específica de la membrana en los tejidos no contráctiles.

Las funciones de la distrofina presente en el cerebro y la relación de sus anomalías con el déficit intelectual de algunos pacientes no está clara por el momento, pero se ha encontrado en necropsias de sujetos controles que hay una distrofina doblada en músculo estriado y con única banda en músculo liso y SNC mientras que en los enfermos de Duchenne que tienen trastornos intelectuales no se detecta distrofina en cerebro y cerebelo (Uchino y cols, 1994). Aunque la causa del retraso no está clara, se presume que se pueda relacionar con la alteración de la distrofina cerebral (Lidov y cols, 1990); tampoco se conoce el impacto que la presencia ó ausencia de Dp 71 y de la Dp 116 (Baldellou Vázquez y cols, 1994).

Los pacientes con DM de Duchenne ó de Becker presentan mutaciones del gen, que originan una disfunción del mismo con la consiguiente repercusión en la proteina distrofina (Gallano y cols, 1994), alteraciones que se utilizan para el diagnóstico.

La localización de las delecciones a lo largo del gen es aleatoria (Koenig y cols, 1987), aunque existen dos regiones en las que se producen más frecuentemente (Regiones de Alta Frecuencia de Delecciones-RAFD-): una alrededor del sitio intrónico P20 (intrón 44),y la segunda en 5´ alrededor del sitio intrónico XJ (intrón 7) (recordamos que intrones son las zonas no codificadoras y los exones son las codificadoras). No existen diferencias en la localización de las delecciones pertenecientes a los casos esporádicos ó los familiares (Niikolson y cols, 1993).

El tamaño de las delecciones varía mucho de un paciente a otro y no existe correlación entre el tamaño de las delecciones y la gravedad de las manifestaciones clínicas (Monaco y cols, 1988); el hecho de que mutaciones en el mismo gen produzcan enfermedades diferentes se ha intentado explicar mediante la hipótesis llamada "regla de la pauta de lectura" del gen y su alteración por la mutación (Monaco y cols, 1988): los casos de mayor gravedad (Duchenne) son aquellos en los que la mutación altera el código de lectura del gen originando una pérdida de nucleótidos del citado DNA que no es múltiplo de tres (triplete ó codón), con lo cual se produce un desfase del código de lectura de la proteina y, en consecuencia, aparece un codón stop prematuro y la distrofina queda truncada, inestable y fácilmente degradable (distrofina funcionalmente inactiva ó ausente); en los pacientes con DMB la delección elimina un número entero de codones, con lo cual se mantiene el código de lectura de la proteina y la transcripción en este caso origina un ARN mensajero que se traducirá en una distrofina semifuncional de peso molecular mayor ó menor del normal (Koenig y cols, 1989) (Malhotra y cols, 1988). Esto es así en el 90% de los casos, aproximadamente, y las excepciones a esta regla del "código de lectura" probablemente obedecen a razones de restauración del código genético ó de inestabilidad del ARNm.

Aunque la delección en el gen de la DMD es "más grave" que la que origina una DMB, esto no es suficiente para explicar la ausencia total de distrofina en la DMD y la menor cantidad de ésta en la DMB. Este fenómeno se explica por el hecho de que las células musculares de los pacientes con DMD reconocen las distrofinas anómalas que produce el gen y rápidamente las destruyen, por lo que en la tinción se observa una ausencia total de distrofina;este mecanismo se activa en menor medida en los pacientes DMB, en los que la tinción de las células musculares detecta una disminución de la cantidad de distrofina. Esto sugiere una distrofina que no es excesivamente anormal (caso DMB) es capaz de cumplir con su función celular si permanece sin degradarse.

Así pués en la actualidad, y desde hace algunos años, se conoce que la DMD se debe básicamente a una deficiencia ó ausencia a nivel del sarcolema de la proteina denominada distrofina (Hoffman y cols, 1987a) (Hoffman y cols, 1987 b) (Hoffman y cols, 1988) mientras que en la distrofia tipo Becker se encuentra en menor cantidad, es de menor tamaño molecular y es semifuncional.

Junto a las anomalías de la distrofina se encuentra una disminución de las PAD, habiéndose comunicado (Ervasti y cols, 1990) (Ibraghimov-Beskrovnaya y cols, 1992) una importante disminución de a y b distroglicano; también (Ohlendieck y cols, 1993) (Hayashi y cols,1995) se encuentra una disminución de a y g sarcoglicano y de alguna de las sintrofinas.

En resumen: en la DMD hay una afectación de la distrofina que sería el defecto primario y otra del complejo sarcoglicano que sería secundaria y explicaría la similitud de los fenotipos de DMD y de las sarcoglicanopatías.

Junto a los dos fenotipos más importantes de las distrofinopatías (DMD y DMB), otras expresiones de la misma patología son:

1) intolerancia al ejercicio con mialgias,

2) los calambres musculares ó la mioglobinuria (Gospe y cols, 1989),

3) la debilidad mínima de la raiz de los miembros,

4) miopatía del cuadriceps,

5) elevación asintomática de CK,

6) cardiomiopatía con debilidad muscular y

7) cardiomiopatía dilatada fatal ligada a X sin debilidad muscular.

Otros hallazgos que se encuentran en estos pacientes incluyen una alteración primaria a nivel de la membrana de la miofibrilla, como se demuestra por:

A. las alteraciones encontradas en los hematíes de estos pacientes (Brown y cols, 1967) (Probstfield y cols, 1972) (Roses y cols, 1974) (Matheson y Howland, 1974)(Lumb y Emery, 1975) (Fisher y cols, 1976) (Rutttenbeck, 1978) (Somer y cols, 1979)(Conte y cols, 1980) (Herranz y cols, 1981):

-aumento de la fragilidad osmótica

-anomalías de la forma (equinocitos,estomatocitos)

-alteraciones de la ATPasa, acetilcolinesterasa y proteinkinasa de membrana

-disminución de la elasticidad

-anomalías del transporte de iones, con aumento de la entrada de potasio

-alteraciones de la fosforilización de las proteinas de membrana

-modificaciones en la composición de los lípidos de la membrana (con aumento del ácido araquidónico y disminución del palmítico) así como de las proteinas.

B. alteraciones en la membrana de las miofibrillas (Schotland y cols, 1977).

También se ha comunicado en los pacientes con DMD la existencia de una alteración primaria del metabolismo energético a nivel muscular. Esta hipótesis se basa en el hallazgo de una menor cantidad de ATP y adenilato en el músculo de los pacientes con DMD (Camiña y cols, 1995) (Thomson y Smith, 1976) (Thomson y Smith, 1978 a) (Thomson y Smith, 1978 b), que aumenta cuando son tratados con un inhibidor de la xantino-oxidasa (alopurinol); además en esta enfermedad existe una degradación acelerada de las purinas (Bertorini y cols, 1981) (Bertorini y cols, 1985).

Al añadir, en cultivos in vitro, adenilsuccinato,desaparecen las vacuolas de grasa (Bonsel y cols, 1986). Por otra parte se ha observado (Castro-Gago y cols, 1987 a) que el tratamiento con alopurinol normaliza la morfología de los hematíes de estos enfermos, además de incrementar los valores de ATP y adenilato sanguíneos;estos mismos autores (Castro-Gago y cols, 1987 b) (Camiña y cols, 1995) han observado que los pacientes tratados con alopurinol tienen niveles más bajos de adenina y más altos de xantina, hipoxantina, xantosina y guanina, estando normales la ADA (Adenosina-Deaminasa) y la PNP (Purina-Nucleótido-Fosforilasa), mientras en los no tratados la adenina está está baja y la xantina, hipoxantina, xantosina y guanina altas, pero la ADA y PNP también están elevadas, por lo que postulan que en la DMD existe una alteración del metabolismo de las purinas, y el alopurinol (inhibidor de la xantino-oxidasa) mejora esta alteración, posiblemente al estimular la hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT) cuya actividad está aumentada hasta tres veces en el músculo distrófico (Neerunjun y cols, 1979), localizándose su gen a nivel del cromosoma 21 (Becker y cols, 1979).

Otros posibles mecanismos patogénicos, basados en hallazgos como:

-modificaciones del calcio (incrementado) y magnesio (descendido en las miofibrillas (Bertorini y cols, 1985)

-alteración de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (en especial el palmítico) (Carrol y cols, 1985)

-disminución de la carnitina miofibrilar (Berthillier y cols,1982) (Borum y cols, 1977) (Frascarelli y cols, 1984 )

-elevación de los niveles de calmodulina en el músculo y disminución de la calsequestrina y de la Ca-ATP asa (Niebroj-Dobosz y cols, 1989), son posiblemente secundarios a las alteraciones del metabolismo energético.

En conclusión: parece probado que en la DMD existe una alteración del metabolismo de las purinas a nivel muscular, que consiste en un defecto de la síntesis de novo, debido a que el inosinato(IMP) no puede pasar a adenalato (AMP), posiblemente por deficiencia de la adenil-succinato sintetasa. Esta alteración es reversible parcialmente por una vía alternativa inhibiendo la xantina oxidasa.

No se sabe si la ausencia de distrofina se relaciona ó no con la alteración del metabolismo purínico; es posible que la falta de distrofina no sea el problema básico ya que se ha observado (Patel y cols, 1989) el caso de un paciente con DM Becker sin distrofina y con evolución clínica satisfactoria.

Se han descrito casos de varones con distrofinopatía que pueden tener un cromosoma X estructuralmente anormal transmitido por la madre (Konagaya y cols, 1995) por lo que algunos (Baxter y cols,1997) sugieren que en estos pacientes se debe efectuar un cariotipo, además de los estudios de genética molecular.

FISIOPATOLOGÍA

Ausencia de distrofina

¯

Pérdida glicoproteinas asociadas

¯

Pérdida de la unión entre citoesqueleto del sarcolema y matriz extracelular

¯

Necrosis de la célula muscular

¯

Alteración función muscular

¯

Debilidad clínica

 

sumario

 

III. Cuadro clínico

Aunque en general las primeras manifestaciones clínicas no se recogen antes de los 2-3 años de edad, ya desde el nacimiento es posible evidenciar en estos enfermos un incremento de los valores de la creatin-kinasa (CK) sérica, lo que permite el diagnóstico precoz, mediante cribado neonatal (Zellweger y Antonik, 1975); existe una elevación "fisiológica" de la CPK durante los 10 primeros días de vida que puede llegar a 500 u/l, pero en el caso de DMD las cifras detectadas en el neonato superan las 1000 U/l (Bradley y cols, 1993).

Inicio. Las manifestaciones más precoces son torpeza en la marcha y caidas,asi como dificultad para subir escaleras. Otros síntomas iniciales incluyen retraso en el inicio de la marcha (cerca de la mitad de los casos aún no caminan a los 18 meses), retraso global (afectando especialmente al lenguaje) que puede hacer desviar la atención hacia un problema neurológico, hipotonía, dificultad para levantarse, fatigabilidad excesiva. Otras veces el desarrollo motor puede ser normal hasta los 3-4 años (excepcionalmente los padres no detectan problemas hasta los 6-7 años).

Con el tiempo se va apreciando una torpeza para correr, saltar y dificultad para incorporarse desde el suelo, lo que hacen trepando sobre si mismos (maniobra de Gowers) (Gowers, 1879).

Esquema secuencial tomado de Cummings MR.

El niño con miopatía tiene que "trepar sobre si mismo" para poder ponerse de pie.

 

Su marcha se va haciendo balanceante, con protrusión del abdomen(marcha de pato), por fallo de la musculatura pélvica. Se va evidenciando una lordosis lumbar, siendo constante una seudo-hipertrofia de pantorrillas.

La debilidad de las extremidades superiores no es habitual en los periodos iniciales, apreciándose a partir de los 5 años del comienzo de la enfermedad afectación de los músculos deltoides, serratos, espinales, trapecio, pectorales; la mano rara vez se afecta y la cara suele tener la típica facies miopática. Suelen respetarse los músculos oculares aunque se han descrito casos excepcionales en los que están afectados (Scelsa y cols, 1996).

Hiperlordosis lumbar, equinismo, caída del labio inferior y poca motilidad facial

Evolución. El curso es progresivo (si bien hacia los 3-6 años el crecimiento del niño puede superar el avance de la enfermedad, dando una falsa impresión de mejoría). La posibilidad de andar se pierde entre los 7-12 años (promedio 9,5 años) (Gardner-Medwin, 1982 a) y se intensifican las contracturas musculares que originan deformidades como pie equino, escoliosis... Un 25% sobrevive a los 21 años y es excepcional que superen los 25 años (Gardner-Medwin, 1982 a ); el fallecimiento suele ser consecuencia de infecciones pulmonares con fallo respiratorio y a veces cardiaco.

Exploración. La debilidad se inicia en los músculos ileo-psoas, cuadriceps y glúteos y pronto afecta al grupo tibial anterior.En las extremidades superiores los músculos primero afectados son: el origen costal del pectoral mayor, latissimus dorsi, biceps, triceps y braquirradial; se produce una escápula alada, pero no de forma llamativa en los primeros años. Un signo precoz suele ser la hipotonía de los hombros cuando el niño es izado. La lordosis lumbar es constante.

Más tarde la fuerza se conserva mejor en los flexores de la muñeca que en los extensores, en los glúteos que en los cuádriceps. Los músculos de las pantorrillas pueden permanecer marcados durante varios años. La afectación facial, especialmente de la boca, suele ser tardía.

De forma progresiva se van afectando también los músculos respiratorios y cuando la escoliosis y la deformidad torácicas son importantes se afecta la función ventilatoria (que hacia los 14 años es del 50% y a los 21 años de sólo el 20%) (Rideau y cols, 1981); la respuesta respiratoria central al O2 y CO2 son normales y la retención de dióxido de carbono es muy tardía (pudiendo originar entonces somnolencia y más rara vez cefalea y papiledema) (Burke y cosl, 1971).

Con frecuencia se observa una hipertrofia muscular, pronto seguida de pseudo-hipertrofia por sustitución del músculo por grasa, evidente sobre todo en las pantorrillas y músculos masticatorios (menos frecuente en deltoides, extensores de la muñeca y cuadriceps). Puede existir una macroglosia, pero no es una característica peculiar.

Los reflejos tendinosos están precozmente afectados en las extremidades superiores. Las contracturas que se van instaurando originan la flexión plantar del pie y otras en las caderas para compensar la escoliosis; más tarde se aprecian en los glúteos, biceps braquial y flexores de la muñeca y dedos. Aunque los niños suelen ir adelgazando con la evolución, algunos se hacen obesos, probablemente por exceso de alimentación sumado a la inmovilidad.

El desarrollo sexual suele ser normal pero la pubertad puede estar retrasada.

No es rara la afectación intelectual y cerca del 30% de los pacientes tienen un CI inferior a 75, hecho referido ya en publicaciones de hace unos años (Allen y Rodgin, 1960) (Worden y Vignos, 1962); la habilidad verbal es habitualmente la más afectada y los niños con la miopatía de Duchenne muestran trastornos de la lectura que se caracterizan por una pobreza del análisis fonético de la palabra, siendo preciso un diagnóstico precoz de los trastornos del lenguaje y una adecuada rehabilitación de estos trastornos (Billard y cols, 1998). No hay evidencia de que la afectación intelectual sea progresiva y no se relaciona con el grado del trastorno muscular. El mecanismo de estas manifestaciones no está claro (Rosman y Kakulas, 1966) (Dubowitz, 1965) y para algunos autores no existe relación entre la deficiencia de distrofina cerebral y su función intelectual (Chamberlain y cols, 1988), refiriendo algunos estudios (Lidov y cols, 1990) (Kim y cols, 1995) que la afectación cognitiva en estos pacientes puede deberse a la deficiencia de distrofina en las sinapsis corticales.

El retraso no se correlaciona con la presencia o ausencia de una deleccion detectable en el gen de la distrofina ni con el tamaño y la localización de la delección (Hodgson y cols, 1992); se ha relacionado este retraso con mutaciones en la porción C-terminal de la M-distrofina (Lenk y cols, 1996), en especial en la S-distrofina, lo que se ha comprobado en alguna familia (Chen y cols, 1999) que presentaba la delección de esa región S y asociaba la distrofia muscular con retraso mental.

Es frecuente cierto grado de osteoporosis y también se han descrito trastornos vasomotores y tróficos (piel seca, hipersudoración).

La afectación cardiaca es prácticamente constante. Todo el miocardio contiene gran cantidad de distrofina y en el enfermo con Duchenne falta esa sustancia (Arahata y cols,1988) y en ellos acontece una sustitución de fibras musculares por tejido fibroso (sobre todo en la pared basolateral del ventrículo izquierdo).

El electrocardiograma (ECG) muestra ondas R altas en derivaciones precordiales derechas y Q profundas en las derivaciones de los miembros y precordiales izquierdas (algunos autores han señalado que este patrón ECG tiene valor para distinguir la DMD de las distrofias juveniles autosómicas recesivas).

El ecocardiograma puede evidenciar una afectación de la contracción y relajación del ventrículo izquierdo (que suele iniciarse pasados los 10 años) y, en niños con deformidad torácica, una mayor incidencia de prolapso de la válvula mitral,que suele originarse por afectación de los músculos papilares por la miocardiopatía.

Muchos pacientes muestran anomalías de sistema de conducción, y en particular defectos intraauriculares; son frecuentes la taquicardia sinusal y otras arritmias sinusales. Estos hallazgos justifican las precauciones en la anestesia a estos pacientes (Yamasita y cols, 1976).

La función cardiaca anormal como consecuencia del proceso distrófico primario puede llegar a originar una insuficiencia ventricular izquierda; hacia los 18 años prácticamente todos los pacientes tienen ya cardiomiopatía y en algunos paises como Dinamarca la principal causa de fallecimiento es la insuficiencia cardíaca en un paciente unido ya al aparato de ventilación asistida.

Por otra parte la distrofina es también un componente normal del músculo liso y en la distrofia muscular de Duchenne pueden observarse anomalías en el aparato digestivo. Se ha descrito la aparición de una dilatación aguda del estómago que puede ocasionar episodios de vómitos, dolor abdominal y distensión gástrica, que en raras ocasiones acaban en la muerte; también es frecuente un retraso en el tiempo de vaciamiento gástrico (Leon y cols, 1986).

La DM Becker es de evolución más lenta y más variable. Algunos pacientes pueden estar severamente afectados a los 15-20 años pero otros son capaces de andar incluso a la edad de 60 años.

sumario

IV. Diagnóstico

a. Clínica.

El retraso en el inicio de la marcha puede ser un dato de sospecha y se recomienda la determinación de CPK a todos aquellos niños que no sean capaces de andar a los l8 m (Smith y cols,1989)

Cuando el cuadro está establecido, la típica distribución de la debilidad muscular, la pseudo-hipertrofia, la marcha característica, la forma de levantarse desde el suelo, son datos que sugieren el diagnóstico de DMD.

Algunas entidades que pueden semejar el cuadro de la DMD en la práctica son: atrofia muscular espinal, polimiositis, miopatía asociada con osteomalacia ó fallo renal, y algunas formas de miopatías congénitas ó metabólicas como la enfermedad "central core", la deficiencia juvenil de maltasa ácida y la deficiencia en carnitina. La exploración clínica detallada y los estudios complementarios aclararán posibles dudas.

b. Estudios complementarios.

1. Enzimas séricos. La creatinkinasa (CK) está muy elevada en la DMD (50-100 veces sobre los valores basales) y otras enzimas: aldolasa, transaminasas, piruvato-kinasa, láctico-dehidrogenasa (LDH) también muestran claras elevaciones. Estos hallazgos se evidencian ya desde el periodo neonatal (Heyck y cols, 1966) encontrándose que los valores de CK en los recién nacidos son tan elevados como en los niños mayores, lo que permite el diagnóstico precoz (Zellweger y Antonik, 1975). Después del nacimiento la actividad de la CK se incrementa gradualmente en el primer año alcanzando los niveles máximos entre los 3-6 años de vida, para luego disminuir gradualmente con un ritmo aproximado de 20% al año, hasta que, en los casos muy avanzados, alcanza unos valores de sólo una a cinco veces los normales.

Descenso progresivo de los valores de la CPK en el curso evolutivo de la miopatía de Duchenne.

La LDH tiene 5 isoenzimas: I (30%), II (35%), III (2)%), IV (10%) y V (5%); en la DMD se observa un aumento de las fracciones I, II, III, con descenso de IV y V, lo que configura un patrón que se aproxima al del músculo fetal.

Las difenil-oxidasas plaquetarias están disminuidas, como lo están los enzimas glicolíticos.

Las únicas miopatías que cursan con tan alta elevación de enzimas séricos son la DM tipo Becker y los tipos de distrofia muscular autosómicas recesivas, así como los casos de rabdomiolisis aguda, con las que será preciso efectuar un diagnóstico diferencial.

Cuando un paciente con DM presenta una enfermedad inflamatoria asociada, se observa un descenso de los valores de CK (Sanmartí y cols, 1994), que incluso pueden normalizarse (Maegaki y cols, 1999), lo que se relaciona con la acción de algunos factores que intervienen en la inflamación como el factor de crecimiento fibroblástico básico o el factor b -1 transformador del crecimiento (D´Amore y cols, 1994).

2. Creatina-creatinina. En orina se observa un aumento de la creatina, con disminución de la creatinina.

3. Electromiograma (EMG). El EMG muestra los característicos patrones de baja amplitud, corta duración, potenciales de acción polifásicos de la unidad motora, que no son específicos del Duchenne. En las fases preclínicas de la DMD, el EMG puede ser normal aunque ya la CK esté elevada.

4. Biopsia muscular. Un aspecto importante a tener en cuenta es la elección del músculo del que se obtendrá el fragmento para biopsia porque los músculos que no se oponen a la gravedad y generan alguna resistencia probablemente no aporten material adecuado para el estudio (Miller y Hoffman, 1994).

En las primeras semanas de vida puede mostrar sólo un pequeño exceso de tejido conectivo endomisial y la presencia de grandes fibras musculares hialinas. Se observa un predominio de las fibras tipo 1 y pérdida selectiva de las tipo 2B. Es frecuente observar necrosis y fibras basófilas en regeneración, identificándose a veces mononucleares, muchos de ellos linfocitos T citotóxicos, junto a gran número de macrófagos. Conforme la enfermedad avanza se observa vacuolización, acúmulo de grasa y tejido fibroso, fibras redondeadas con nucleos centrales y hendidos, con grandes variaciones en su tamaño.

El microscopio electrónico no muestra ateraciones patognomónicas pero evidencia anomalías en la disposición de las mitocondrias, en las líneas Z, sarcolema...

Todos los datos anteriores son compatibles con la distrofia de Duchenne, pero ninguno es patognomónico de esa entidad.

El papel de la matriz extracelular en las distrofias musculares ha sido poco estudiado; en algunas aportaciones (Roig y cols, 1998) no se refiere un aumento o disminución específica de ninguna de las moléculas de la matriz extracelular analizadas, observándose un aumento del espacio ocupado por los colágenos intersticiales (I, III, VI) y por la fibronectina, la cual se distribuye ampliamente por el endomisio en los pacientes con DMD a diferencia de los controles, en los que no muestra un patrón de depósito endomisial.

5. Electrocardiograma. Ecocardiograma. A los hallazgos en estos aspectos cardiológicos ya nos hemos referido anteriormente.

6. Técnicas radiológicas: Xeroradiografía, TC. Los hallazgos con estas pruebas se correlacionan con los clínicos y enzimáticos y no son primordiales para el diagnóstico de la entidad; en algunos pacientes pueden evidenciarse zonas de hipodensidad y atrofia en la TC (Yoshioka y cols, 1980).

7. Distrofina.

El análisis de la distrofina es de interés cuando existe una duda diagnóstica y permite distinguir entre Becker y Duchenne cuando el fenotipo clínico es de tipo intermedio, o diferenciar una DMD de una miopatía autosómica recesiva (como la miopatía de las cinturas) (Arikawa y cols, 1991); también lo es cuando el estudio del ADN no es informativo, lo que sucede en el 25-30% de los casos.

La distrofina puede estudiarse (Navarro, 1995) (Delgado y cols, 1997) (Teijeira y cols, 1998) por: inmunohistoquimia y western blot.

La inmuno-histoquimia permite el diagnóstico seguro de todos los casos de DMD, gracias a la comercialización de los 3 anticuerpos desarrollados contra los dominios central, carboxil y amino de la distrofina.

En los pacientes con DMD la muestra histológica no se tiñe, indicando una ausencia completa de la distrofina en las fibras musculares.

Distrofina presente en un músculo normal
Distrofina prácticamente ausente en el músculo de un niño con enfermedad de Duchenne.

 

En el 1% de los casos aparece alguna fibra teñida, a veces en pequeños grupos, y a estas fibras distrofin positivas se las conoce como revertidas, suponiéndose que han sufrido una segunda mutación que ha restaurado en ellas la pauta de lectura del gen, permitiendo la síntesis local de distrofina.

Las portadoras muestran un patrón de músculo en mosaico.

En la DMB la distrofina está presente pero muy atenuada, con variaciones entre las fibras y aún dentro de una misma fibra.

La técnica del Western blot se realiza en homogeneizado de músculo, separando las proteinas musculares según su peso molecular mediante la inmunoelectroforesis, para luego visualizarlos con más precisión con el empleo de los anticuerpos específicos contra los dominios de la distrofina. Esta técnica no es sensible para el diagnóstico de las portadoras.

La combinación de inmunohistoquimia sobre cortes por congelación y del Wester blot en el tejido permiten obtener una información sobre la distrofina en más del 85% de las muestras analizadas, lo que es especialmente importante ya que, como hemos señalado, el análisis del ADN muestra mutaciones (delecciones ó duplicaciones) en el gen de las distrofina en sólo un 50-65% de los casos de Duchenne-y Becker, aunque algunos laboratorios dan tasas que superan el 80% (Beggs y cols,1990)

8. Estudio del A.D.N (diagnóstico genotípico directo).

Para el estudio del gen de la distrofina pueden utilizarse diversas técnicas (Teijeira y cols, 1998):

.Southern blot

.Reacción en cadena de polimerasa (PCR)

.Análisis de ligamiento a marcadores polimórficos: fragmentos restrictivos de longitud polimórfica (RFLP)

Con estos métodos se detectan delecciones (de uno ó varios exones) en la mayoría (alrededor del 65% en los casos de DMD y 80% en la DMB), un 5% son duplicaciones y el restante 30% de casos de DMD y 15% de DMB son mutaciones puntuales (Hu y cols, 1988) (Miller y Hoffman, 1994). Algunos autores (Navarrete Hervás y cols, 1994) encuentran un menor porcentaje de delecciones (42,5%) como mutaciones responsables de estas miopatías, cifra similar a la referida por otros (Benítez, 1995) en estudios efectuados también en nuestro país (delecciones en el 44% de los pacientes, duplicaciones en un 3%, y 53% no mostraron delecciones).

El estudio genético puede utilizarse para el diagnóstico prenatal en biopsia de corion ó amniocitos cultivados.

Estudio molecular de una familia en la que el afectado (3) heredó la mutación de su madre (2), al igual que su hermana (4) que es transmisora sana..

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V. Prevención

Al no existir un tratamiento satisfactorio, la única posibilidad de combatir esta enfermedad es reducir el número de enfermos, para lo que es útil:

A. Diagnóstico prenatal.

En el pasado reciente se han intentado diversos procederes para el diagnóstico prenatal de la DMD, todos ellos ya desechados:

1) determinación del sexo del embrión (en gestaciones de mujeres portadoras) mediante estudios citogenéticos, cultivando las células obtenidas por amniocentesis y practicando aborto en los casos varones: proceder muy criticado (y que no se lleva a cabo) puesto que al menos la mitad de estos varones serán sanos.

2) estudio biópsico de fibras musculares del feto: tampoco es técnica usada.

3) determinación de CK en sangre fetal (placentaria) obtenida bajo control endoscópico directo (Golbus y cols, 1979), aunque este mismo autor encuentra este método poco fiable y otros (Edwards y cols, 1984), consideran que es irrealizable sobre todo en fetos de alto riesgo.

En la actualidad para el diagnóstico prenatal se utilizan pruebas de ADN, mediante la utilización de las técnicas de ADN recombinante, tras la biopsia de corion (escapándose un 25-30 % que son debidos a mutaciones puntuales).

También, si no puede realizarse el estudio genético así como en los casos negativos, se recurre al estudio de la distrofina en el músculo fetal.

Más recientemente se ha descrito la posibilidad del diagnóstico prenatal mediante el estudio de la sangre materna, entre las semanas 8-20 de gestación, método que parece mejor que la amniocentesis (Sekizawa y cols, 1996).

B. Consejo genético.

Dado que una mujer que sea portadora segura del gen de una distrofia ligada al cromosoma X tiene un riesgo de 1 sobre 4 embarazos de que un hijo esté enfermo es fundamental detectarlas, teniendo en cuenta que las tías maternas del sujeto afectado tienen un gran riesgo de ser portadoras (en tanto que las tías de la rama paterna no tienen prácticamente riesgo). El consejo genético puede realizarse en relación con los datos obtenidos a tres niveles:

1. El examen del árbol genealógico es útil para detectar el tipo de herencia en una enfermedad de presentación familiar; portadoras seguras (obligadas) son las madres de un hijo afectado que además tengan un hermano afectado (u otro pariente varón con esta enfermedad), asi como las madres de varios hijos con DMD, de padres diferentes no consanguineos. Son portadoras probables las madres de dos ó más hijos enfermos, que no tienen otros pacientes afectados; decimos que no son portadoras seguras porque podrían tener un mosaicismo gonadal (sus ovarios son portadores del gen mutante, pero el resto del cuerpo no lo es), aunque en la práctica deben ser aconsejadas como portadoras seguras. Son portadoras posibles las madres de casos aislados y las hermanas y otras parientes próximas de varones enfermos.

Los árboles genealógicos pueden mostrar otros varones afectados (M = miópatas fallecidos: II-2, III-2 y III-3) y emparentados con el consultante (IV-4) a través de mujeres portadoras (+) : I-1, II-1 y III-5.

2. Pruebas para detección de estado de portadoras.

El 92% de las portadoras de DMD son asintomáticas (aunque el 50-60% de ellas tienen la CPK moderadamente elevada y un EMG miopático y el 95% tienen alteraciones en la histología muscular. Las técnicas inmunohistoquímicas para la distrofina son de dudosa utilidad para su diagnóstico ya que suelen tener una imagen normal (sin que se vea con claridad el patrón en mosaico que antes hemos comentado). Con el western blot la posibilidad del diagnóstico es mayor pudiendo evidenciarse una menor cantidad de distrofina.

El 8% son portadoras sintomáticas y en ellas pueden evidenciarse rasgos clínicos: hipertrofia de pantorrillas, debilidad proximal de las piernas, mialgias (Moser y Emery, 1974) (Barkhaus y Gilchrist, 1989) e incluso insuficiencia cardiaca (Hoffmann y cols, 1992), con un EMG miopático.

Gruesas pantorrillas en una portadora sana de la DMD.

Presentan también elevación moderada de la CPK (Griggs y cols, 1985) (Moser, 1984) ; la actividad de la CK no se modifica con la menstruación, disminuye en los primeros meses del embarazo y aumenta en la menopausia, disminuyendo con la edad con lo que se reduce la positividad del test (Moser y Vogt,1974). La CK está constituida por dos sub-unidades: M y B, las cuales se combinan originando tres isoenzimas: MM, MB, BB, presentes en proporción variable según los tejidos; aunque parece haberse detectado una elevación de la isoenzima MB en las portadoras, es poco fiable en la práctica para establecer dicha condición. Algunos autores han señalado un aumento del isoenzima 5 de la LDH en las portadoras. En la mujeres asintomáticas con valores elevados de CK, pueden encontrarse fibras distrofino-negativas por inmunofluorescencia (Bonilla y cols, 1988), que en las sintomáticas suelen mostrar una elevada proporción de fibras distrofino-negativas (imagen en mosaico); expresan la enfermedad como consecuencia de la lyonización del cromosoma X: hipótesis de Lyon (Lyon, 1961) (Lyon, 1974) que mantiene que en la mujer sólo uno de los cromosomas X es activo, mientras que se produce una inactivación del cromosoma X paterno normal en una gran proporción de células embrionarias; consecuentemente en las mujeres existe un mosaico de células y, concretamente en las portadoras de DMD, hay líneas celulares relacionadas con el cromosoma X portador del gen de la enfermedad y con el X sano.

El estudio del ADN permite la detección de portadoras en el 70% de los casos (Baiguet Bastos, 1990), pero requiere, para ser útil, el que se haya detectado la mutación en el paciente.

En los casos de mutaciones puntuales, la detección de portadoras (y el diagnóstico prenatal) se realiza con el análisis del ligamiento con RFLP, que es un método indirecto que indica si la portadora potencial (o el feto) tienen el mismo cromosoma X que el varón enfermo (pero no demuestra si tienen o no el gen alterado).

Una situación a tener en cuenta es la de mosaicismo gonadal, en la que las líneas celulares somáticas (y entre ellas los linfocitos que se utilizan para el diagnóstico) no tienen alteraciones, que sí existen en las gónadas de las que surge el óvulo. En estos casos una madre sin delección/duplicación en el ADN de los linfocitos puede tener un hijo enfermo (o una hija portadora) que sí muestran la delección/duplicación del gen de la distrofina.

Otros estudios que se han propuesto (pero hoy sustituidos por el estudio genético) incluyen: TAC muscular, electrocardiograma, medida de la síntesis proteica por los polirribosomas, incremento de mioglobina y hemopexina, alteraciones de las proteinas de la membrana el hematíe, disminución los linfocitos en "gorro", aunque no todas ellas han confirmado su valor en la práctica. Algunos autores (Pegoraro y cols, 1995) han señalado la posibilidad de una normalización genética y bioquímica en las mujeres portadores de DMD.

Aunque el uso de pruebas de ADN es una muy valiosa técnica para predecir el riesgo genético en una importante proporción de familias y ha llegado a ser el método más importante, no es infalible, como acabamos de ver y no ha vuelto obsoletos los métodos basados en el estudio del árbol genealógico y la determinación de la CK sérica: todos ellos han venido utilizándose en combinación hasta que se ha podido estudiar especificamente el gen de la DMD.

Los conocimientos actuales sobre la patología molecular del gen DMD permiten detectar hoy a las mujeres portadoras y efectuar el diagnóstico prenatal de esta afección, buscando la delección en los amniocitos fetales ó en las vellosidades coriónicas; el método PCR no necesita el cultivo de células del líquido amniótico ni de células de vellosidades coriónicas.

La efectividad de la detección de las portadoras y la práctica del consejo genético ha sido comprobada en diversas aportaciones (Hutton y Thomson,1976) (Zatz,1983). No obstante el número importante de casos esporádicos (1/3 de los mismos son debidos a neomutaciones: 30-40%) y las frecuentes recombinaciones meióticas en el interior del gen, dado su gran tamaño, dificultan el estudio de las portadoras y la consiguiente prevención de la enfermedad.

Esquema del asesoramiento genético en una afección recesiva ligada al cromosoma X en donde se ha demostrado que la madre es portadora sana (transmisora del gen recesivo). La probabilidad de que surja un varón enfermo es el 50% de los niños. Todas las hijas serán sanas aunque la mitad serán portadoras como su madre.

 

Si no se comprueba la mutación en la madre de un paciente afectado de DMD, puede hacerse:

.Buscar la alteración en los gametos, mediante el estudio de los ovarios para descartar mosaicismo en las células germinales.

.Pensar que tenga una mutación puntual no detectable

.Pensar que la alteración del hijo enfermo se debe a una neomutación.

En estos casos en los que no podemos comprobar la condición de portadora de la madre (la enfermedad del paciente podría deberse a neomutación ó a transmisión por una madre cuya condición de portadora no hemos podido asegurar), si se da un nuevo embarazo, para saber si este nuevo hijo es o no enfermo, se recurre al estudio de los polimorfismos (RFLPs) que permiten evidenciar el cromosoma posiblemente alterado. Conociendo las características del cromosoma afectado en el niño enfermo (hermano previo), estas características definen las que podría tener el cromosoma materno posible portador:

En un 60% la madre sería portadora -aunque en este caso no hayamos podido detectar esta condición- (ya hemos dicho que un 60% o 70% de los DMD son hereditarios y el en 30-40% restante la madre sería normal y el hijo enfermo lo sería por neomutación puntual).

En el nuevo embarazo se hace biopsia de corion y si se determina que es niña (sexo femenino), ésta será sana ó portadora (lo que podrà estudiarse más tarde en la vida postnatal) -pero no enferma- y si es varón y ha recibido el cromosoma materno que recibió su hermano previo enfermo(y que hemos estudiado por RFLPs), el nuevo hijo será enfermo en el 60-70% (forma hereditaria que como hemos dicho es el 60-70%, en los casos en que la madre es portadora, pudiendo pensarse que tendrá este porcentaje de riesgo aunque no se pueda demostrar que la madre tenga alteración genética-mutación puntual-) y sano en el 30-40% (que sería el caso de que el hermano previo enfermo tuviese la DMD por neomutación). Si el nuevo hijo ha recibido el cromosoma que no recibió el hermano enfermo, el nuevo hijo será sano en el 100%.

Pueden presentarse mujeres con clinica de miopatía (en especial con hipertrofia de pantorrillas y calambres tras el ejercicio), sin historia familiar de distrofia muscular, en las que los estudios de la distrofina y del ADN demuestran la presencia de una delección en el gen de la distrofina (Malapert y cols, 1995) y es preciso conocer su existencia para el consiguiente consejo genético.

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VI. Tratamiento

En el momento actual no existe tratamiento que tenga un efecto decisivo en el curso de la DMD, por lo que es de la máxima importancia el prevenir (o tratar) sus complicaciones psicológicas, emocionales, sociales y educativas, asi como aconsejar de forma adecuada a la familia.

Son útiles las medidas como fisioterapia y ortopedia, siendo esencial la prevención de las deformidades, especialmente la escoliosis (el uso de ortesis es controvertido pero prolonga la marcha); las intervenciones ortopédicas deberán ser empleadas con prudencia, debido a los riesgos de la inmovilización.

En las fases tardías los problemas respiratorios ocupan lugar destacado, pudiendo ser útil el empleo de presión positiva intermitente por mascarilla nasal (Bach y cols, 1987) (Díaz Lobato y cols, 1996), que ha permitido el abandono de la ventilación mecánica a través de traqueotomía.

En el transcurso de la enfermedad pueden presentarse problemas nutritivos, que es preciso corregir: algunos niños desarrollan una obesidad hacia los 10-12 años (cuando pierden la marcha) y otros, al contrario, a una edad más avanzada (14-16 años) presentan una malnutrición, a veces agravada por intervenciones ortopédicas.

La obesidad implica un empeoramiento de problema funcional, respiratorio y ortopédico; la malnutrición aumenta la deficiencia muscular, agravando la dificultad respiratoria, los trastornos ortopédicos y el riesgo de complicaciones infecciosas. Así pués se debe de valorar el estado nutritivo de estos pacientes para corregir las posibles desviaciones que agravan la dificultad funcional (Gotrand, 1995).

Algunas publicaciones de la literatura nacional (Mateos, 1995) describen detalladamente la situación actual del tratamiento de esta enfermedad y a su lectura remitimos al lector interesado.

Se han ensayado diversos fármacos, sin que ninguno de ellos se haya mostrado eficaz: prednisona, insulina, glucosa, vitamina E, coenzima Q, carnitina, leucina, bloqueantes de los canales lentos del calcio, superóxido dismutasa, selenio.. (Frascarelli y cols, 1984) (Emery y cols, 1982) (Mendell y cols,1984) (Stern y cols,1982)(Gebre-Medhin y cols, 1985).

Basándose en que los cambios evidenciados en el músculo de la DMD se deben a una carencia de ATP, con provisión defectuosa de purinas(que son necesarias para el buen metabolismo muscular), se ha ensayado (Thomson y Smith,1976)(Thomson y Smith, 1978a) (Thomson y Smith, 1978b) el tratamiento con alopurinol, un inhibidor de la xantino-oxidasa que favorece el transporte de las purinas; se observó una mejoría clínica con aumento de la fuerza, sin modificación de los enzimas musculares séricos, con elevación de los niveles de ATP y adenilato tras el tratamiento. La mejoría clínica se logra si al iniciar el tratamiento todavía existe masa muscular funcionante, mientras que si el músculo ha sido reemplazado por tejido fibroso y graso, los resultados son malos; por ello lo ideal sería iniciar el tratamiento desde recién nacido (Thomson, 1984). Diversas aportaciones (Castro-Gago y cols,1980a) (Castro-Gago y cols, 1980b) (Kulakowski y cols, 1981) (Tamari y cols, 1982) han mostrado resultados similares.

Otros autores (Bakouche y cols, 1979)(Mendell y Wicchers, 1979) (Pineda y cols, 1982) (Bretag y cols, 1981) (Hunter y cols, 1983) señalan, por el contrario, que el alopurinol no es eficaz en el tratamiento de la DMD y para algunos (Gardner-Medwin, 1980) la mejoría que se obtiene en la clínica en niños menores de 6 años se relaciona con la evolución natural de esta enfermedad, que muestra, a veces, una mejoría en esta edad.

Se ha señalado (Bonsett y cols, 1986a) (Bonsett y cols, 1986b) que la administración de adenil-succinato por vía subcutánea, mediante bomba de infusión continua, se sigue de una mejoría tanto clínica como bioquímica y puede ser, si se confirman los resultados, una alternativa terapéutica.

También se ha vuelto, de nuevo, a destacar la utilidad de la prednisona, sin que se conozca el mecanismo por el que actua, en administración diaria o a días alternos a dosis de 0,75-1,5 mg/kg/día, con la que se consigue una mejoría de la fuerza (Fenichel y cols, 1991,a) (Fenichel y cols, 1991b) (Griggs y cols, 1991), con enlentecimiento del curso clínico que demoraba hasta 3 años la dependencia de silla de ruedas, si bien a pesar de estas aportaciones este tratamiento no entra en los esquemas habituales, probablemente por las numerosas complicaciones; su empleo no modifica la prevalencia de las fibras distrofina-positivas (Burrow y cols, 1991).

Algunos autores (Fenichel y cols, 1997) refieren que la oxandrolona, un esteroide anabolizante, puede ser de utilidad en el tratamiento de esta enfermedad, pero como sucede con otros fármacos ya comentados, la experiencia es insuficiente.

Otros fármacos empleados incluyen :la azatioprina, ya desestimada porque no produce mejoría en la enfermedad (Griggs y cols, 1993) y la ciclosporina (5 mg/kg/día, durante 8 semanas) con la que se señala una mejoría clínica (Sharma y cols, 1993), aunque la experiencia es, hasta el momento, pequeña y habrá que esperar para conocer mejor su posible aplicación en esta enfermedad.

En los últimos años las terapéuticas en las que se han puesto las esperanzas incluyen:

.Trasplante de mioblastos normales, procedentes de un donante sano (generalmente padre ó hermano) a las extremidades del paciente, con la intención de que estas células se unan con las células musculares del paciente y produzcan la proteina que falta o es anómala (distrofina). Aunque en ratones se obtuvo una expresión suficiente de distrofina en los músculos inyectados, los resultados de estudios piloto a pacientes están lejos de ser convincentes (Eamda, 1992) (Gussoni y cols, 1992) (Engel, 1993).

El estudio de San Francisco (Miller y cols,1997) efectuado en 10 enfermos a los que se les implantaron 100 millones de mioblastos en el tibial anterior evidencia que dicho implante no es efectivo para mejorar clínicamente a estos pacientes, cuya fuerza mejora por la acción de la ciclosporina empleada para evitar el rechazo; tampoco se ha encontrado mejoría en la fuerza en pacientes con enfermedad de Becker sometidos a trasplante de mioblastos (Neumeyer y cols, 1998).

Algunos problemas que surgen son: respuesta imnunitaria mediada por los linfocitos del paciente, mínima difusión de los mioblastos transferidos (no se alejan del punto de la inoculación), escasa duración de los mioblastos que mueren al poco de ser transferidos); por ello no se considera una alternativa terapéutica en el momento actual y hasta ahora es sólo un modelo experimental que todavía está muy lejos de ser un tratamiento que pueda utilizarse con una mínima esperanza de éxito (VI Coloquio de la Asociación Francesa contra las Miopatías, Versalles, 21-25 de Octubre de 1996), si bien algunas modificaciones de esta técnica (Bohl 1997), con el empleo de la doxiciclina para regular la expresión genética en los mioblastos se ha conseguido una incremento de 200 veces de dicha expresión en estudios efectuados en ratón.

.Aporte de distrofina directamente en el músculo, con ayuda de un vector (plásmido, retrovirus); y que también está aún en periodo de experimentación; se necesita corregir el 20% de las células y se ha logrado, hasta ahora, la corrección de un 8% en estudios en ratones; se considera ineficaz y no alarga la vida del animal afectado (Partridge y Davies,1995).

.Terapéutica genética (Jiao y cols, 1994) (Morgan, 1994): introducir el gen entero que codifica la distrofina (sin intrones), poniendo un promotor de CPK; el gen lo obtienen de E Coli. La inyección a ratones deficientes en distrofina (en óvulos recién fecundados) permite observar la aparición de distrofina (incluso se sintetiza en cantidad superior a la normal), así como una mejoría de la clínica, corrección de la hiperCPKemia y las proteinas asociadas a la distrofina también reaparecen; como vectores del gen se han utilizado los retrovirus y los adenovirus. Pero esta terapia no ha funcionado adecudamente en el ratón y no ha podido ser aplicada todavía en humanos aunque recientes trabajos (Fisher y cols, 1997) señalan que, utilizando una forma recombinada del adenovirus (reemplazando los genes rep y cap por un minigen expresado de E coli beta galactosidasa), se ha logrado la transferencia de genes que se incorporan al núcleo de las fibras musculares.

Trabajos posteriores (Chamberlain, 1998) han desarrollado una nueva generación de vectores virales capaces de conducir el gen de la distrofina en los músculos de ratones adultos con distrofia muscular sin que el sistema inmune ataque al virus, lo que consiguen despojando al virus de la mayoría de sus genes originales ( virus "gutted"); la extracción del gen LacZ del virus vector resulta clave para reducir su efecto inmunogénico.

.Utilización de la proteina utrofina : Estudios en ratones evidencian que la utrofina se asocia con las glicoproteinas del sarcolema para formar un complejo que es similar al complejo distrofina-glicoproteina lo que hace pensar que el exceso de utrofina supliría la carencia de distrofina (Campbell y Crosbie, 1996), lo que abre una nueva vía para el tratamiento de la enfermedad,cuya viabilidad debe de concretarse en un próximo futuro (Tinsley y cols, 1996).

.Empleo de células satélites: El crecimiento y reparación del músculo esquelético se produce habitualmente con la ayuda de las células satélites que rodean a las fibras musculares, habiéndose observado que el número de células satélites en la zona del daño muscular es menor que la cantidad de precursores celulares del músculo, por lo que se necesita que éstos se obtengan de otras fuentes; se ha encontrado una fuente de precursores en la médula ósea de ratones (Ferrari y cols, 1998): seleccionan células de esta médula ósea con una enzima activada y luego las inyectan en ratones cuyos músculos están degenerados. Es posible que esta técnica pueda ser útil algún día para el tratamiento de las distrofias musculares pero todavía está lejos de ser un procedimiento a utilizar en estos momentos.