SÍNDROME DE ANGELMAN: Déficit mental, microcefalia, convulsiones, lenguaje prácticamente ausente, rasgos faciales sugerentes... y anomalía en el brazo largo del cromosoma 15.

INTRODUCCIÓN: La deficiencia mental, o estado intelectual de la persona que no alcanza el mínimo considerado normal para su edad y grupo social -manifestado en la infancia en forma de retraso en la adquisición de aprendizajes síquicos (hablar, relacionar...) y acaso motóricos (andar, manejar las manos, coordinar movimientos hacia un fin...)-, sigue siendo, en el conocimiento de sus aspectos causales, una oscuridad. En ella, solamente "brillan" algunas luces relacionadas con etiologías concretas de causa ambiental o genética, pero incluso en muchas de éstas desconocemos el mecanismo íntimo que origina la alteración cerebral. Actualmente, poco más podemos hacer que intentar conocer la causa, informar sobre el potencial riesgo hereditario y orientar una habilitación sico-pedagógica, pues la curación de estos problemas, no así su prevención, es casi inexistente.

Una de las formas de déficit mental es el síndrome de Angelman (SA), llamado hasta hace unos años de la "muñeca feliz", por la facilidad para la sonrisa que tienen estos pacientes y por los rígidos movimientos que realizan al andar. El descubrimiento de que su causa radica en una alteración en el brazo largo del cromosoma 15 -Kaplan y Magenis en 1987 publicaron pacientes con alteraciones cromosómicas que implicaban a 15q y al año siguiente ya estaba demostrado el origen (Pembrey)-, abrió una puerta a la posibilidad diagnóstica, permitió el consejo genético y ha sido un paso fundamental para la esperanza de su curación.

RASGOS CLÍNICOS: Harry Angelman, pediatra inglés, publicó en 1965 tres pacientes con microcefalia braquicefálica (no al nacimiento sino de manifestación evolutiva y presente alrededor de los dos años de edad); deficientes mentales con grave afectación del lenguaje por ausencia: la mayoría dicen no más de tres palabras y sin sentido (tienen más alterada la expresividad verbal que la capacidad receptiva); que tenían una forma especial e inestable de caminar, caracterizada por movimientos rígidos y temblorosos, y siendo de adquisición tardía (habitualmente después de los dos o tres años, no consiguiéndolo jamás algunos de ellos); expresión inusitadamente risueña con sonrisa fácil y risa a veces compulsiva, y unos rasgos faciales -que se hacen más evidentes con el paso de los años-, un tanto especiales, con piel, ojos y pelo más claros que sus hermanos (*), llamando la atención en algunos de ellos que la lengua frecuentemente estaba fuera de la boca, siendo ésta llamativamente grande al igual que la mandíbula (en forma de prognatismo), y que los ojos estaban más hundidos en las órbitas de lo que es común.

Caras, sonrisa, estrabismo... de pacientes con SA obtenidos de http://people.zeelandnet.nl/fhof/angelman/subscribers.htm

Junto a ello, atención escasa y facilidad para la excitación con frecuente aleteo de manos, hipermotilidad, nerviosismo, pellizcar, morder... Además, duermen mal (precisan de pocas horas de sueño), tienen comúnmente fascinación por el agua y muestran dificultades deglutorias con babeo frecuente. Asociadamente, el estreñimiento es muy común. Estos rasgos clínicos no se muestran en el periodo neonatal, pues aquí no suelen darse manifestaciones, sino que se hacen evidentes a medida que pasan los meses, unos apareciendo y otros disminuyendo (la hiperactividad es menor en los adultos).

(*) La hipopigmentación se da frecuentemente por la afectación concomitante de un gen denominado P, que se pierde, y que es importante para la síntesis de la melanina. Esta misma falta de pigmento se aprecia igualmente en la retina. Por ello, la luz intensa les puede ser molesta y la piel, más sensible a los rayos solares.

Sumémosle a lo anterior, crisis epilépticas motóricas de variada manifestación, en donde los estudios neurofisiológicos ponen de manifiesto un EEG característico con actividad basal enlentecida o disrítmica sobre la que aparecen paroxismos de punta-onda o polipunta, sin acompañarse de alteraciones anatómicas en los estudios de imagen cerebral, o acaso alteraciones inespecíficas como leves expresiones de atrofia cortical... Boyd y cols., en 19 pacientes hallaron 3 tipos de patrones característicos EEGs:

1- Actividad rítmica persistente a 4-6 ciclos/seg. y alta amplitud.

2- Brotes prolongados a 2-3 ciclos/seg. y 200-500 mV de amplitud

3- Espigas mezcladas con ondas a 3-4 ciclos/seg. de más de 200 mV de amplitud

EEG característico en una niña de 16 meses: Patrón global de actividad de base, lenta, configurada por ondas Theta 4-6 Hz de frecuencia y 100 microvoltios de amplitud, con tendencia al monomorfismo, escasa reactividad y de distribución difusa.

Las crisis, muy frecuentes ( las tienen alrededor del 80% de pacientes), suelen presentarse después de unos meses de vida y habitualmente tras cumplir el primer año de existencia (menos del 25% las padecen antes de esa edad), siendo sus manifestacioens clínicas muy variadas. Las alteraciones EEG son persistentes -aunque el tratamiento consiga frenar los ataques-, y son apreciables igualmente en los adultos. Sin embargo, en periodos precoces y sin crisis, el EEG puede ser inespecífico y no orientativo.

Generalmente se trata de casos aislados de niños o niñas, que surgen en una familia sin consanguinidad ni antecedentes familiares de problemas similares, tras una gestación y parto normales siendo la somatometría habitualmente normal, y específicamente el perímetro cefálico, notando acaso los padres que el llanto es más agudo de lo normal y recordando al del síndrome de la deleción 5p ("maullido del gato") (Clayton-Smith).

Su frecuencia está alrededor de 1/10.000-1/20.000 (Clayton-Smith y Pembrey, 1992; Steffenburg y cols., 1996), afectando por igual a ambos sexos. Las estadísticas varían según los países y autores en virtud del método diagnóstico empleado o el grupo de población estudiado: 1.4% de 285 deficientes mentales adultos en el estudio de Jacobsen y cols.

La supervivencia es generalmente normal aunque en algún caso puede estar reducida por las complicaciones del reflujo gastroesofágico (neumonías por aspiración y esofagitis péptica) o por las de las crisis epilépticas no controladas.

DIAGNÓSTICO: La apoyatura clínica se hace sobre los Criterios elaborados por Williams, el propio Angelman y Clayton Smith en 1995, modificados por el autor en virtud de nuevos conocimientos (lo indicado entre paréntesis):

RASGOS PRESENTES EN EL 100% DE PACIENTES
-Retraso severo del desarrollo mental.
-Grave afectación del lenguaje, prácticamente ausente, con mayor capacidad de recepción y expresión no verbal.
-Marcha atáxica, con temblor de extremidades.
-Rasgos faciales de felicidad, con risa frecuente; hipercinesia, excitabilidad (aleteo de manos, pellizcos, empujones), falta de atención.
 
ÍDEM EN MÁS DEL 80%
-Microcefalia no congénita y presente a los 2 años (en los adultos, la cabeza es más pequeña de lo que correspondería a su estatura).
-Convulsiones habitualmente manifestadas antes de los 3 años de vida con EEG característico (incluso en ausencia de crisis): ondas de gran amplitud y picos lentos.
RASGOS MENOS FRECUENTES (20-80%)
-Braquicefalia.
-Procidencia lingual y babeo.
-Macrostomía y Prognatismo.
-Dientes separados.
-Dificultades de alimentación (traga mal, reflujo..)
-Estrabismo e hipopigmentación del iris y retina.
-Piel y cabello claros.
-Hiperreflexia.
-Brazos en candelabro al andar, debido a la contractura articular del codo.
-Aumento de la sensibilidad al calor (y poca al dolor: llora o se queja poco).
-Sueño escaso.
-Atracción fascinante por el agua (y objetos brillantes).
-(Escoliosis: alrededor del 10% en edad pediátrica y 70% en adultos).

La historia gestacional así como la, somatometría neonatal, fenotipo morfológico... son normales. El retraso síquico y motor así como los primeros rasgos clínicos del comportamiento suelen manifestarse entre los 6-12 meses, sin hallarse disturbios metabólicos, endocrinos, hematológicos... sino tan sólo la microcefalia que se va instaurando lentamente, los movimientos atípicos, la sonrisa pertinaz...

Sonrisa, boca grande, estrabismo, microcefalia... junto con retraso sicomotor y ausencia de lenguaje, son los signos de sospecha clínica de los cuatro pacientes aquí recogidos.

Postura cacacterística con extremidades flexionadas (a veces "en candelabro"), en esta niña (véanse los dientes separados). La fotografía en la playa sirve como recuerdo de la atracción que tienen por el agua. (tomada de http://people.zeelandnet.nl/fhof/angelman/subscribers.htm)

El diagnóstico diferencial se plantea con otros cuadros clínicos con los que comparte rasgos comunes: niñas con S. de Rett (muestran esterotipias manuales con remedo de lavarse las manos); encefalopatías que asocian microcefalia e hiperactividad; anomalías microcitogenéticas variadas con fenotipo compatible... Sin embargo existen formas de SA atípicas como la madre e hijo publicados por Michaelis, con déficit mental y sin el resto de los rasgos característicos del cuadro, con deleción D15S113 en el extremo telomérico de UBE3A.

Los adultos mantienen los rasgos sustanciales (Sandanam), aunque incrementándose algunos problemas como la escoliosis (71% frente al 11% en los niños) (Laan), trastornos del ritmo sueño-vigilia, temblores... (Van Buggenhout; Harbord).

GENÉTICA: El cariotipo estandar con bandeo G no suele mostrar alteraciones, pero ocasionalmente y con cromosomas de buena calidad se aprecia que algunos de estos pacientes tienen una pérdida mínima de material en 15q11-13. Ello hizo sospechar que ahí radicaba la causa del S. de Angelman, en forma de deleción microcitogenética. El estudio de la región permitió con técnica de "hibridación in situ fluorescente" (FISH) el diagnóstico de un 70-80% de estos pacientes. También se vio, tras identificar que la región del cromosoma afectado era la misma que la del S. de Prader-Willi (SPW), que en este último siempre era el de origen paterno, mientras que en el SA lo era el materno (Donlon, Knoll).

Estos hallazgos permitieron conocer lo que se define como impronta o marca génica, expresión de la inactivación de genes alelos según procedan del padre o de la madre. Este hallazgo diferencial que revolucionó la genética mendeliana, abrió las puertas al conocimiento de un hecho fisiológico que recibió el nombre de "impronta genómica", para definir que cada cromosoma tiene una marca o memoria de su procedencia materna o paterna. Esta impresión ocurre en la gametogénesis por un proceso de metilación (que bloquea la expresión del gen), dependiendo de si están en el ovario o en el testículo. Cuando el cromosoma heredado del padre que porta el gen metilado está en una célula germinal y ha de formar un óvulo, borra la metilación para pasar a ser activo. Y viceversa: el cromosoma heredado de la madre borra su marca de inactivación cuando va a formar parte de un espermatozoide: se desmetila. Existe en dicho cromosoma (en el caso del S. P-W y del SA es el Cr15) un "centro de impronta o marcado", que controla y regula dicho mecanismo de metilación y de borrado de la misma para cada uno de los genes implicados en la patología de cada uno de los síndromes. Jiang y cols.(1998) en su revisión sobre el marcado en los síndromes de Angelman y Prader-Willi diseñan un mapa de la región 15q11-q13 señalando la región génica implicada en cada uno de los cuadros clínicos y refieren la partición del centro de impronta (IC), con especificidad de función para uno u otro.

Esquema de Jiang y cols. C: centrómero. T: telómero. PWS: síndrome de Prader-Willi. IC: centros de impronta, uno para cada síndrome.

 

En las gónadas, las células germinales marcan específicamente algunos genes como de procedencia masculina o femenina activándolos o desactivándolos. Así el cromosoma 15 materno (M) queda marcado como masculino o paterno (P) en el varón mientras que en la hembra ocurre lo contrario. Por ello, los espermatozoides sólo llevan Cr15 con marca masculina y los ovocitos, Cr15 con impronta femenina. Al unirse la célula germinal masculina con la femenina, el zigoto resultante llevará el Cr15 P y el Cr15M, y cada cual con su función específica según los genes que lleve activos.

El proceso de la metilación consiste en que grupos metilo modifican la cromatina en zonas concretas y los genes ahí situados no se pueden transcribir y por tanto se vuelven inactivos (*). Así, esta impresión o marca que se origina en la línea germinal, distinta en el hombre y en la mujer, va a implicar diferencias en la expresión de los genes situados en cromosomas homólogos, según que el componente de la pareja proceda del padre o de la madre.

 

(*) Cabe también que por esta metilación, una mutación dominante no se manifieste en el hijo o hija de un afectado o afectada y reaparezca en su descendencia (Pérez Jurado), con lo que se explican los hechos clínicos llamados de penetrancia reducida o expresividad nula, manifestados en forma de "fenómeno de la generación saltada", que se ven ocasionalmente en otras enfermedades de transmisión autosómica dominante, tal como ocurre en el S. de Treacher-Collins.

En 1997, se descubrió un gen en 15q11-13 que se denominó UBE3A codificante de la proteína ubiquitín protein ligasa, cuya mutación (hecho que se daría en el 5-7% de los pacientes) podría originar el S. de Angelman. Este gen es inactivo fisiológicamente en el cromosoma 15 paterno por el mecanismo de marcado (impronta), y activo en el materno, de donde se deduce que la mutación causal para el SA solamente se puede dar en el procedente de la madre cuando pierde la actividad. Si el cromosoma 15 que una mujer hereda de su padre sufre un defecto génico por mutación en el "centro de impresión", el gen UBE3A no se activa. Sin embargo, como tiene el otro 15 heredado de su madre, el gen UBE3A funciona en ella de forma adecuada. El problema se plantea en su descendencia como se ve en la figura siguiente, cuando forma óvulos con el Cr15 heredado de su padre, que no puede activar:

En la figura se aprecia que la madre de los SA recibió el Cr15 paterno con una mutación en su centro de impronta para el SA. Ella no es SA porque el Cr15 heredado de su madre está perfectamente activado, pero el Cr15pat no puede "pasar" a Cr15mat porque la mutación en el centro de marcado le impide transformarse en materno en el ovario, y persiste inactivo en la región del SA. Esta madre tiene un riesgo del 50% de tener hijos con S. de Angelman.

Un ejemplo significativo es el árbol genealógico siguiente:

Se aprecia en este árbol como los afectados y afectadas (en negro), proceden de una portadora sana (transmisora), que ha heredado el Cr15 de su padre, igualmente transmisor. En el esquema siguiente se aprecia como ha sido la transmisión del Cr15 paterno señalando el sexo masculino y femenino, y con rayo verde los afectados y afectadas. Estos no tienen Cr15 femenino (gen UBE3A activo) porque su progenitor transmisor (madre) aporta el masculino que no pudo ser transformado al sexo contrario, y el otro progenitor (el padre), el Cr15 naturalmente masculino: marcado y por tanto, inactivo.

En el hipotético caso de que una de las personas así afectadas tuviera descendencia con otra no SA, las consecuencias para sus hijos respecto al SA serían así:

Los varonen tendrían todos sus hijos e hijas normales porque su cónyuge aportaría el Cr15 materno, pero el 50% serían transmisores sanos del SA. Las mujeres tendrían la mitad de sus hijos afectados porque al 50% le pasarían el Cr15 mutado y su cónyuge aportaría el Cr15 paterno. Sin embargo, al 50% le darían el Cr15 heredado de su padre pero que transformarían normalmente en materno en su ovogénesis, y que al unirse con el Cr15 de su cónyuge daría como resultado un niño o niña normal.

Asimismo, si un niño o una niña reúne dos cromosomas 15 paternos y ninguno materno (disomía uniparental paterna), sus genes UBE3A están inactivos y se origina igualmente el SA.

El gen UBE3A codifica la proteína E6 ubiquitin protein ligasa 3A que está implicada en la degradación de proteínas en el periodo fetal y en la eliminación de otras, que si persisten, originan daños cerebrales.

Así, si el niño o la niña nacen con sus dos cromosomas 15 íntegros y correctamente metilados según su procedencia, no sufrirá SPLW ni SA, pero si el de origen paterno tiene una delección intersticial q11-13, tendrá un SPLW, y si ella se da en el materno, padecerá un SA.

Se han señalado en el esquema las formas más comunes de aparición de los S. de Prader-Willi y de Angelman, en el primer caso por pérdida de la región 15q11-13 en el cromosoma paterno y en el segundo, la misma pero en el materno.

Igualmente, si en vez de heredar un cromosoma 15 del padre y el otro de la madre, recibe los dos del mismo progenitor -a lo que se denomina disomía uniparental (DU): los dos somas del mismo progenitor-, ocurre lo siguiente:

Si ambos son del padre (DU paterna), tendrá un SA porque le faltará el gen o genes activos maternos. Si ambos son de la madre (DU materna), tendrá un SPLW porque le faltan los genes activos del padre.

La disomía uniparental paterna en algunos casos pudiera estar condicionada por la añosidad, y su causa más frecuente es la no disyunción durante la meiosis I, que lleva a formar espermatozoides con dos cromosomas 15 (Cr15) originándose así en la fecundación un zigoto trisómico 15. Poco después, para evitar la letalidad obligada de tal situación, la naturaleza, por un mecanismo desconocido reconoce el fallo y elimina uno de los tres cromosomas ("mecanismo de rescate"), pero como no lo hace selectivamente destruyendo uno de los dos paternos sino al azar, una de cada tres veces expulsa al de la madre (las otras dos veces echa fuera a uno de los dos paternos), con lo que el nuevo ser se queda con los dos Cr15 del padre y con ninguno de la madre. Se ha originado una heterodisomía (*) uniparental paterna y el feto ya estará afectado por el S. de Angelman.

 

(*): un Cr15 procede del abuelo paterno del niño y el otro de la abuela (hetero = distinto), que es lo que ocurre en todas las disomías causantes del SA.

También es posible que la DU paterna se deba a que el padre tiene una translocación en la que está implicado el centrómero del Cr15, lo que lleva a un fallo en la meiosis y a la formación de espermatozoides con dos Cr15.

La DU paterna es más rara que la materna (causante del SPLW) porque la edad avanzada influye menos en la espermatogénesis. Se ha comprobado con mayor frecuencia que los dos Cr15 son idénticos porque ha habido una duplicación del normalmente segregado. A esta forma se la denomina iso u homodisomía (iguales los dos somas o cuerpos) uniparental (proceden del mismo progenitor); su origen pudiera ser una monosomía 15 paterna por ausencia del cromosoma 15 en el óvulo materno debido a un error meiótico en su línea germinal, con duplicación compensatoria del 15 paterno.

En ocasiones no hay ni deleción ni disomía, pero hay la mutación que hemos visto previamente del centro de impronta. Esto explica el origen del 2% de los S. de P-W y de algo más en el SA: 3-5%.

En un 20% de SA no se registra mecanismo alguno de los tres vistos (deleción, DU paterna o metilación), pensándose que ocurre una mutación específica en el gen más íntimo del SA, aún no identificado.

Por último, una muy rara posibilidad de uno y otro cuadro clínico son los reordenamientos de la región q11-13 del Cr15, derivados de una translocación o inversión balanceada en un progenitor que forma gametos con deleciones de esa región. Incluso se han descrito familias en las que la segregación de una translocación balanceada (15;22)(q13;q11) formó un SPW cuando se originó un desbalance en los gametos de un progenitor masculino y SA cuando ocurrió en la descendencia de una mujer portadora (Hulten, 1991). Ello se explica porque una deleción es una pérdida de un fragmento de cromosoma que no respeta la región donde se ubican los genes de uno u otro cuadro clínico, sino que los implica a ambos.

Existen, como en otros campos de la naturaleza, situaciones excepcionales como la de la madre con S.PW por deleción q11-13 de su cromosoma 15 paterno que tuvo un hijo con SA al haber heredado éste el cromosoma de su abuelo materno (Schulze).

El cromosoma 15 paterno delecionado originó el S.P-W en la madre. Ella lo marca femeninamente en su ovario (lo borra al desmetilarlo) y pasa a un óvulo. Este se une con el espermatozoide que contiene el Cr15 paterno normal. El zigoto queda así formado por dos cromosomas 15, uno de los cuales, el materno (originariamente del abuelo materno), está delecionado en la región del SA y del P-W.

Los estudios citogenético-moleculares para el diagnóstico son:

.Cariotipo con bandas G para diagnosticar posibles reorganizaciones que impliquen 15q11-13 u otras patologías que pudieran remedar rasgos clínicos del SA.

.Hibridación fluorescente in situ (FISH): Aprovechando la muestra citogenética previa, se procesa con sondas D15S11 y GABRB3 (Oncor) y D15S10 y SNRPN (Vysis) para la identificación de las deleciones en 15q11-13.

El cromosoma 15 de la izquierda no ha hibridado la sonda D15S10 mientras que sí lo ha hecho el de la derecha. El primero tiene deleción (en el caso del SA el materno) y el segundo no lo tiene (el paterno).

.Estudio de polimorfismos STR (short tandem repeats) por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR): Se amplifican secuencias de ADN cortado con enzimas de restricción que dan fragmentos de distinta longitud. Se precisa sangre del afectado y de sus padres, y que los marcadores polimórficos sean distintos en el padre y en la madre (informativos). En este último caso se pueden distinguir deleciones de diverso tamaño y disomías uniparentales.

."Test" de metilación mediante PCR y tratamiento del ADN con bisulfito e hidroquinona: Este estudio, usando cebadores específicos para el alelo materno y paterno, permite el diagnóstico rápido tanto del SPLW como del SA, con alta fiabilidad, precisando poco ADN. La técnica se fundamenta en que el bisulfito transforma las citosinas en uracilos salvo en el ADN metilado. Luego, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), diferencia el origen materno o paterno: las personas normales muestran dos bandas, los afectados por el SPLW solamente la materna y los de SA, la paterna (Huerta Rivas y cols).

En el esquema adjunto vemos como en una persona normal (1) se obtienen dos bandas de ADN, una de 6 kb y otra de 4.4 kb, que corresponden al ADN materno y paterno respectivamente. En las que tienen SPLW, solamente aparecerá la banda materna, la de 6 kb, bien porque falte la región 15q11-13 paterna por deleción (2) o porque solamente haya C15 maternos por disomía uniparental) (3).

Si se tratara de un SA aparecería solamente la banda 4.4 kb porque el Cr15mat estaría delecionado (4) o porque los dos el Cr15 fueron paternos (y metilados) (5), con la consideración de que un 10-20% de SA no se detectan por esta técnica, porque no tienen ni la deleción ni la disomía, sino una mutación en la región crítica del SA (6), identificable por la secuenciación del gen UBE3A.

En resumen: Los tipos genéticos y algunos rasgos diferenciales del S. de Angelman son:

FORMA CAUSAL
FRECUENCIA RELATIVA
CARACTERÍSTICA DIFERENCIAL
Deleción 15q11-13mat
70-75%
Convulsiones e Hipopigmentación (*) en el 90%. Mayor frecuencia de microcefalia y gravedad general.
Mutación UBE3A
10-15%
Posible madre portadora sana.
Defectos en marca génica o de impronta.
3-5%
Posibles transmisores sanos en la familia.
Disomía uniparental paterna (DUP)
3-5%
Menor incidencia de microcefalia y de convulsiones. Deambulación más precoz (generalmente antes de los 3 años). Mayor estatura y peso. Acaso añosidad parental (**).
Reordenamiento cromosómico con implicación de 15q materno
1-2%
 
Desconocida
10%-20%
Suelen tener clínica como los debidos a microdeleción, pero caminan antes: 2 años frente a 4.5 años.

(*) El gen P está próximo al UBE3A y puede perderse.

(**) Bottani y cols. hallan en sus dos pacientes una edad paterna de 45 y 43 años y materna de 43 y 31, pero una revisión de Smith y cols con 11 madres y 9 padres de SA por DUP (que incluye los dos de Bottani), rebaja las cifras a una media paterna de 32.5 (25- 45) y materna de 28.2 (19-43) años. La primera está aumentada pero no la segunda.

Los estudios encaminados al diagnóstico son por tanto el cariotipo de alta resolución, el estudio citogenético FISH con sonda específica para el SA, y el molecular del ADN. Con todo, no es posible el diagnóstico del 100% de pacientes, tal como se ha visto en la tabla precedente.

Nota: Así como en el SPW se explican las diferencias fenotípicas por un síndrome de genes contiguos (se han identificado varios en la región q11-13), en el SA solamente se conoce el UBE3A que explica el 90% de los casos, pero no se sabe qué ocurre en el 10-15% de casos en donde no se demuestra pérdida o mutación de dicho gen. Sí se sabe que al igual que el gen P, otros adyacentes al UBE3A como los GABRB3, GABRA5 y GABRG3, implicados en la epilepsia, pueden estar delecionados.

El gen ATP10C entre el UBE3A y los anteriores, de reciente descubrimiento, pudiera estar implicado en el 10% de casos idiopáticos. Este gen fabrica la proteína ATPasa tipo P que participa en el transporte de fosfolípidos y cabe que en el mantenimiento de la integridad de la membrana celular.

Con todo lo visto, el diagnóstico puede plantearse de la siguiente forma:

El test de metilación permite el diagnóstico de las formas por deleción, DUP y defecto de marcado, mediante la diferenciación entre el alelo materno y el paterno, pero no es posible conocer por cual de las tres causas. Para esto último se aplica la FISH (hibridación fluorescente in situ) con sondas especificas (D15S10), y el análisis de microsatélites que permite diferenciar si ambos cromosomas 15 provienen de un único progenitor (DUP) o de ambos (en este caso estaríamos ante un defecto de impronta) (Camprubí). El cribado de mutaciones en el gen UBE3A se hace secuenciando el gen y comparando sus bases con las del gen normal.


Una pregunta crucial tras el diagnóstico es la que plantean los padres: ¿se repetirá en otros hijos?.

CONSEJO GENÉTICO.

El paciente con SA por sus características físicas y mentales tiene muy difícil la reproducción y de hecho, hasta donde sabemos, no se ha publicado caso alguno con descendencia. Su fertilidad es normal, pero los riesgos de tener hijos con problemas pueden ser de hasta el 50%.

En relación a futuros hermanos en los que pudiera reaparecer el cuadro, la situación es la siguiente:

La probabilidad de recurrencia en las microdeleciones "de novo" (70% de los pacientes aproximadamente) es muy baja y empíricamente el riesgo que se indica tras haber tenido un hijo/a afectado/a es menor del 1% (Young).

Las mutaciones en el gen UBE3A pueden ser espontáneas o heredadas de la madre. Las primeras tienen un riesgo empírico del 1% y las segundas del 50%.

Si la causa está en una mutación del centro de la metilación (impronta) del cromosoma 15 materno, ésta puede ser "de novo" o heredado (madre portadora sana "silenciosa"). En el primer caso, la probabilidad de repetición es del 1%. En el segundo es alta debido a que llevan un cromosoma 15 heredado de su padre con la mutación de metilación y la probabilidad de que lo transmita a un hijo o hija es el 50%, padeciendo el que lo herede un SA pues el cromosoma 15 que reciba de ambos progenitores estará inactivo.

Si se trata de una DUP el riesgo es inferior al 1%.

Si el origen es por una translocación desbalanceada en la que se haya delecionado el cromosoma 15 materno en su brazo largo, la recurrencia se evalúa según si la translocación está presente de forma balanceada en la madre o ha surgido espontáneamente. En el primer caso los riesgos son variables según los cromosomas implicados (Gibbons) y en el segundo, la recurrencia es del 1%.

Los SA de causa desconocida, en donde el diagnóstico es puramente clínico y EEG, son los más complicados para el asesoramiento genético pues pueden darse situaciones de mutaciones en el 15 materno no detectadas en ella ni en su hijo o hija afectados. Podría ser por tanto de hasta un 50% de riesgo.

Algoritmo para el consejo genético en el S. de Angelman (Stalker y Williams)

El diagnóstico prenatal se basa en el hallazgo de la causa genética (deleción, disomía, mutación...), del hijo previamente afectado; luego viene la búsqueda en la siguiente gestación, por FISH o por estudio molecular de dicha patología.

Smith y cols. publicaron en 1996 algunos rasgos de 27 pacientes con deleción, pertenencientes a 27 familias. Se vieron las consecuencias del resto de los embarazos: 13 abortos y 52 nacidos no afectados siendo la edad media materna 28 años (23-36) y la paterna 31 (25-44), consideradas dentro del rango de la normalidad.

TRATAMIENTO: No es fácil y no hay normas que valgan para todos los casos pues cada paciente y cada familia son distintos (como ocurre en cualquier otro ámbito de la medicina). Habrá momentos de caida del espíritu (cuando se hace el diagnóstico del retraso), acaso de alguna esperanza (cuando se identifica el S. de Angelman definitívamente), de alegría (cuando se alcanza una cota que parecía lejana o imposible), de cansancio (cuando parece que ya no hay más progresos y que el esfuerzo no es compensado)... pero si se tiene una visión optimista y la sociedad ayuda (y lo puede hacer particularmente o institucionalmente), los problemas serán menores.

Las crisis convulsivas no tienen tratamiento específico, pero las medicaciones más útiles parecen ser el ácido valproico, topiramato, clonacepan y etosuximide. Sin embargo hay ocasiones en que las crisis son difícilmente controlables. Si la crisis ocurre en el hogar, se puede aplicar diazepan rectal: en el 95% de los casos en que se usa en los primros 15 minutos se controla la crisis. En algunos pacientes difícilmente controlables farmacológicamente, la dieta cetógena ha dado buenos resultados. Guerrini refiere una muy favorable respuesta al Piracetam en las manifestaciones mioclónicas. Se ha referido la mala respuesta al fenobarbital y a la carbamacepina (Tregretol), incluso con empeoramiento de las crisis (www.angel-man.com/tema_e.htm). El uso de medicación anticonvulsivante origina déficits de actividad de la vitamina D por lo que hay que aportarla junto a calcio y alimentación equilibrada a fin de evitar osteodistrofia y riesgo de fracturas.

La hiperactividad puede controlarse con terapia conductual y en casos severos con fármacos como metilfenidato. Normalmente disminuye con la edad. Se asocia a un bajo grado de atención.

El reflujo gastroesofágico se trata con medidas dietéticas (comidas frecuentes, no copiosas y con espesantes), posturales (postura semisentada), antiácidos protectores de la mucosa esofágica y en última instancia, cirugía antirreflujo. El estreñimiento con dieta rica en fibras (frutas y vegetales), líquidos, ejercicio y rutina horaria para ir al WC.

La escoliosis es una complicación frecuente (10% de niños y 40% de adultos) y ha de tratarse con medidas conservadoras (gimnasia, natación, corsé...) o cirugía. Las contracturas articulares precisan de fisioterapia diaria (pasiva y/o activa) para conseguir el mayor rango posible de amplitud articular. En algunos casos de hipertonía no reductible se ha de valorar el uso de la toxina botulínica.

El cuidado de los dientes mediante la higiene diaria es fundamental para evitar formación de placa bacteriana y caries, pero como son reacios al contacto físico, en estos casos hay que buscar alternativas en colaboración con el dentista.

Otro de los rasgos que citan algunos de los padres es la baja temperatura corporal de sus hijos cuando son lactantes, y la baja tolerancia al calor, por lo que hay que evitar el frio ambiental en unos y el calor en otros.

El estrabismo es frecuente, máxime en los pacientes con hipopigmentación ocular. Su tratamiento conservador es tan complicado como en cualquier niño hiperactivo que no soporte el uso de gafas o parches.

El sueño escaso y el despertar frecuente puede ser un problema añadido, máxime para los demás miembros de la familia. Se pueden usar sedantes media hora antes de acostarse (clonidina, difenilhidramina...) y se ha constatado la eficacia de 0.3 mgr de melatonina 1 hora antes de meter al niño en la cama. Además, el establecimiento de una rutina de horarios y de ambiente (evitar todo lo que pueda ser excitable) es muy aconsejable. Una vez pasada la pubertad suele normalizarse el sueño.

La participación en actividades rutinarias del quehacer diario y en lo lúdico, dada su habitual buena capacidad de relación social, son generalmente bien asumidas por los pacientes y forman parte de la terapia ocupacional. Las personas adultas, como en cualquier otra forma de deficiencia mental y en los casos de menor afectación, pueden trabajar -tras una formación específica-, de forma tutelada, en actividades rutinarias y sin responsabilidad, como ayudantes: jardinería, papelería, limpieza de piscinas... Se considera que 2/3 de los pacientes adquieren una autonomía elemental (control de esfínteres, andar, vestirse y comer...) tras enseñanza paciente y repetida (Lorente).

La logopedia y la terapia de comunicación por medios no verbales (signos, gestos, dibujos... dada su gran memoria visual) es fundamental para el tratamiento de la relación social, complicada por otro lado por las dificultades para el manejo de los utensilios usados para comer, el frecuente babeo, la falta de coordinación motórica bucal, la alta velocidad a la que comen... que exigen técnicas de aprendizaje y modificación de conductas.

Es preciso conocer cuales son las actividades con las que disfrutan, tales como el agua, la música, los paseos, los animales de compañía, algunos programas o películas de televisión... pues en algunos momentos pueden ser la solución a su estado de hiperactividad.

La forma de andar a grandes pasos (zancadas) y con el cuerpo erguido con los brazos en "candelabro", es característico de muchos de ellos y difícilmente modificable, pues con esa forma se encuentran más seguros y estables.

NOTA FINAL: En España existe una Asociación Síndrome de Angelman (Barcelona: Tlf 670909007 y 932843002 y por FAX al 937715330). Mediante Internet pueden tener información en http://www.angelman.com o http://www.lahistoriadeana.com.

También existe un Centro especializado en el Hospital de Sabadell (Corporación Parc Taulí), integrado por expertos en el diagnóstico y orientación terapéutica..