LA ASOCIACIÓN CHARGE, EL COMPLEJO CATCH-22 Y LA DELECIÓN 22q11.2

 

La medicina, desde antiguo ha sistematizado y clasificado las manifestaciones clínicas de las enfermedades, como método de facilitación del diagnóstico sindrómico. Conocida la causa íntima de la afección, los síntomas se relacionan con ella de una forma lógica, pero en ocasiones, eslabones de la cadena de acontecimientos que ocurren entre la etiología y los efectos son aún desconocidos y desbordan nuestra capacidad de explicación. Tal pasa con los pacientes que ahora comentaremos: tienen una causa génica común (aunque esto puede ser una afirmación superficial por no ser totalmente cierta) y algunos rasgos clínicos similares, mas otros son distintos (y no baladís). Y para mayor complicación, vemos que con la misma causa primaria -la deleción intersticial localizada en el brazo largo del cromosoma 22, en la región 1, banda 1 y sub-banda 2 (22q11.2)-, los fenotipos pueden ser muy distintos: defectos inmunológicos asociados a hipocalcemia y anomalía del arco aórtico (DiGeorge), síndrome Velo-Cardio-Facial (Shprintzen), asociación CHARGE (Pagon)... hasta tal punto que actualmente se pretende integrar todo este complejo mundo en un cuadro denominado con las siglas ¡como no! CATCH-22, cuya prevalencia se ha calculado que al menos es de 1/4.000 recién nacidos vivos y que asimismo afecta al 5% de los niños con cardiopatía malformativa (Devriendt, 1999).

 

Caso Clínico nº 1: Juan (Gen 11.597) nació con fisura labio-alveolo-palatina bilateral, orejas dismòrficas: ausencia del hélix descendente posterior, lóbulo hipoplásico, escotadura en el antitrago, y con la concha proyectada hacia atrás lo que le daba una conformación triangular. En el estudio general se hallaron signos suficientes como para ser diagnosticado de cardiopatía CIV + EP (comunicación interventricular subaórtica más estenosis pulmonar a nivel valvular) y colobomas corio-retinianos bilaterales. La sonda nasogástrica pasó con dificultades por la coana izquierda. Los rasgos señalados no los manifestaban los padres. La cifra de Ca sérico fue normal (9.75mgr/dl para valores normales de 8.4 a 10.2), al igual que la glucemia, uremia, creatinina y hemograma.

Oreja característica de la asociación CHARGE

Es el segundo hijo -la primera es una niña sana-, de una pareja de 35 y 30 años (él y ella), sanos, no consanguíneos, sin profesiones con riesgo mutagénico y sin que en sus ramas familiares se hayan dado personas con patología similar. El embarazo evolucionó con pérdidas vaginales, duró 40 semanas, y la somatometría neonatal fue algo reducida en peso y longitud (2.895gr y 47cm), y con normalidad en el perímetro cefálico (35cm). El "test" de Apgar fue 7/9.

Las exploraciones complementarias fueron una ecografía transfontanelar y abdominal, radiografía de raquis cervical y torácico, estudios de infección prenatal (TORCH, IgM), y cariotipo (46,XY), con resultado normal. Se recomendó realizar valoración auditiva.

Dada la asociación Fisura LAP, Dismorfia auricular característica de CHARGE, Coloboma retino-coroideo y la cardiopatía tipo Fallot, se realizó estudio por "hibridación in situ" fluorescente (FISH) para el locus 22q11.2 (DiGeorge/VCF/CATCH-22) (en rojo) y el control para ARSA, distal, en locus 22q13 (en verde), mostrando 2 copias de hibridación para ambos marcadores, con lo que se excluyó la deleción submicroscópica.
 

En rojo, locus 22q11.2 (CATCH-22) y en verde, 22q13 (ARSA: localización del gen de la Arisulfatasa A).

A los 4 meses volvió a ser evaluado. Neurológicamente era normal y no se detectaron más problemas de los señalados al nacimiento manteniéndose el crecimiento en percentiles bajos en longitud (60.8cm = perc.10), peso (4.850gr = perc.5) y perímetro cefálico (40.5cm = perc.5). El tórax era relativamente ancho para la estatura y peso (42cm = perc.75) y la distancia intermamilar de 98mm (perc.50 para la edad).

A los 7 meses persiste la normalidad en el desarrollo sicomotor y la valoración audiométrica por potenciales evocados auditivos de tronco cerebral (PEATC) es informada como normal. La cirugía máxilo-facial se había iniciado. Medía 65.2cm (perc.10), pesaba 7.600gr (perc.15) y el per.cefálico era 43.5cm (perc.10).

A los 20 meses mide 83cm (perc.50), pesa 13.700gr (perc.90) y el per.cefálico es 48.5cm (perc.45), con lo que el crecimiento se ha normalizado y empieza a encarrilarse. El lenguaje está retrasado y audiológicamente nos informan de un "pequeño déficit de audición". El estudio neurofisiológico de los potenciales evocados visuales es normal.

A los 2.5 años es intervenido de la cardiopatía (Fallot con válvula pulmonar displásica y comunicación inter-auricular (CIA) tipo foramen oval) y muy buena evolución posterior. Se programa prevención de endocarditis bacteriana.

Situación Fallot: Aorta cabalgando sobre el tabique interventricular, estenosis infundibular muscular a la salida del ventrículo derecho, comunicación interventricular subaórtica y estenosis de ramas pulmonares.

A los 4 años, por otitis secretora bilateral se le colocan drenajes transtimpánicos y posteriormente se repiten los PEATC (estimulación monoaural con "click"(*) de banda ancha, programa de adquisición de datos BAER1, sin sedación y buena colaboración), mostrando elevación del umbral de respuesta eléctrica en ambos oidos a unos 70-80dBs. No colabora para la audiometría verbal y tonal.
(*)
El umbral de respuesta eléctrica de los PEATC obtenidoss al utilizar como estímulo un click se corresponde (y por lo tanto estima) con el umbral de audición en las frecuencias agudas 2.000-4.000Hz.

El diagnóstico es de hipoacusia perceptiva bilateral siendo llamativo que conteste y hable sin aparentes problemas según refiere la madre. Se recomiendan y colocan prótesis auditivas en ambos oídos.

A los 5 años 6 meses podemos realizar el estudio molecular de la región 22q11 con marcadores microsatélites para la detección de deleciones y tras la amplificación mediante PCR, se observa la pérdida de la banda q11.2 del cromosoma 22 materno. Se excluyó la existencia de una disomía uniparental.

Juan muestra la banda del alelo paterno exclusivamente, faltándole la de la madre: haploinsuficiencia.

 

Acude a colegio normal con aprendizaje adecuado a su edad. A los 5a10m mide 107cm (perc.10) y a los 6a2m son 108cm siendo la velocidad de crecimiento de 3.4cm/año con edad de maduración ósea de 5a2m (Greulich-Pyle) y "caminando" por el percentil 10 para la estatura de sus padres (gráficas de relación con talla parental de Tanner). Por este motivo se programa estudio funcional hormonal: hormona de crecimiento (GH), tíreoestimulante (TSH), gonadotropinas LH y FSH, prolactina, IGF-I... que aún no se ha realizado. El pene está rodeado por un pliegue dérmico en su parte superior, "como una bufanda".

Imagen actual: completada la intervención del labio y paladar con muy buen resultado funcional y estético, la cara muestra vivacidad y expresión normal. La oreja (sobre la que se ve la prótesis auditiva), es característica del síndrome CHARGE.


 

Caso Clínico nº 2: Marcelino (Gen 1.664) es un chico de 17 años que nació cuando su padre tenía 35 años y su madre 28. Fue su primer hijo. Vino al mundo a las 39 semanas de un embarazo en el que todo fue razonablemente normal, salvo los habituales vómitos, molestias e incomodidades que suelen tener las embarazadas. Al nacer se vio que tenía problemas: una fisura que doblemente le cogía el labio, el alveolo dentario y el paladar. Fue lo primero que se apreció, para en una exploración más detallada verse que la cara tenía una pequeña asimetría con el lado derecho levemente más pequeño, las orejas eran mal lobuladas, el pene un poquito pequeño (pero no se midió para objetivarlo) con ambos testículos en la bolsa escrotal, los pies en "mecedora", y que se le oía un soplo en el corazón.

Foto de cara y boca de recién nacido

Sin embargo, la vitalidad era buena pues la valoración que se conoce por el nombre de su autora (Virginia Apgar), fue normal: 7 al minuto de vida y 9 a los cinco. Además, tanto el peso (3.200gr), la longitud (48cm) y el perímetro cefálico (34cm) eran los habituales de un niño sano, acaso un poco pequeño de estatura, pero normal. El soplo se achacó originalmente a una comunicación interventricular (CIV) y por ello siguió siendo controlado por el cardiólogo y por el cirujano máxilo facial que le programó las correcciones quirúrgicas de la cara, realizadas posteriormente con buen resultado.

A la vista de las malformaciones, se tomó sangre para hacer un cariotipo cuyo resultado fue normal con la técnica de bandeo G (46,XY), e igualmente fueron normales la ecografía abdomino-renal y la transfontanelar.

A los padres se les preguntó si había alguna persona en la familia con sígnos similares a los de su hijo, si eran consanguíneos, si pudo haber ingestión de alcohol u otras sustancias durante la gestación... y todo fue negativo. Se le indicó un riesgo de repetición de un 4% basado en el empirismo de la recurrencia de la fisura labio-palatina, con la consideración de que pudiera ser potencialmente de un 25%, por la posibilidad de estar ante la expresión de un cuadro más amplio, no identificado en su etiología, pero que pudiera ser autosómico recesivo. Por ello no se cerró la historia y quedó abierta a los datos evolutivos del paciente... pero no volvió.

Posteriormente los padres tuvieron una hija, actualmente de 4 años, que está sana.

Marcelino volvió, con 15 años y 6 meses de edad para una valoración global de su situación, siendo enviado por el neurólogo que lo ve habitualmente desde que tuvo crisis cerebrales mioclónicas a los 7 años. Entonces, en el EEG se apreció un foco de puntas en región temporal derecha, sobre un trazado de base mal integrado para su edad.

 

 

Fue tratado con Depakine ® y Rivotril ® desapareciendo progresivamente las crisis y normalizándose el EEG a los 2 años del primer trazado. La Resonancia Magnética cerebral hecha a los 7 años no mostró alteraciones.

La valoración cardiológica evolutiva modificó la presunción diagnóstica inicial y se afirmó la de estenosis pulmonar en grado leve.

Refiere la madre que tuvo un desarrollo sicomotor retrasado precisando posteriormente de aula de apoyo y siendo bajo el rendimiento escolar (un estudio sicométrico realizado a los 8 años mostraba un CI de 67 con la escala de inteligencia Wechsler, el de la madurez mental de Columbia y la prueba de Goodenough) y tipificándolo como retraso mental leve.

También se descubrió que veía mal y se halló en la exploración ocular colobomas bilaterales de retina con amaurosis del izquierdo, miopía severa y estrabismo divergente del OD.

Coloboma corio-retiniano bilateral que incluye la papila hasta su borde superior.

También tuvo neumonías por aspiración de alimentos, constatándose dificultades para la deglución durante los primeros años de vida. Actualmente traga solamente cuando tiene la boca casi totalmente llena, siendo la alimentación exclusivamente líquida o blanda porque los padres tienen miedo de que se atragante.

La audición, es deficitaria y se ha constatado una hipoacusia mixta leve-moderada, derivada de la otitis secretora por insuficiencia velopalatina y cabe que una anomalía en la cadena osicular, así como del componente perceptivo, leve aunque más intenso para frecuencias agudas.

A los 9 años fue operado de criptorquidia real al no palparse los testículos (en el periodo neonatal estaban en el escroto). Se localizaron en la entrada del canal inguinal y se descendieron; ahora a los 15 años se hallan en la bolsa pero son pequeños: 2cc, siendo el pene igualmente mínimo: 2.5cm de longitud (tampoco tiene vello púbico) y confirmándose por tanto el micropene apreciado subjetivamente en el periodo neonatal, y ello dentro de un cuadro de hipogonadismo hipogonadotrópico: los valores basales de LH y FSH son prepuberales (ambos <1U/l) y la testosterona en cuantía infantil. 0.26 ng/cc, con prolactinemia normal: 17ng/cc así como la TSH y T4l (3.6 mU/l y 1.9 ng% respectivamente). A los 17 años los testículos son de 3 cc, el pene mide 3 cm y no hay vello púbico.

 

La exploración a los 15 años evidencia hipocrecimiento pues mide 151.5cm (<perc.3), pesa 45kg y el perímetro cefálico es 50.5cm (<perc.3) y por tanto, microcefalia. Comparando con datos previos somatométricos vemos que a los 10 años medía 133cm (perc 25), pesaba 29kg (perc 40) y el per.cefálico era 49.5cm. (perc <3). Por tanto, se evidencia que no tuvo el "estirón puberal". A los 17 años mide 157.3 cm (-2.6 DS) y el perímetro cefálico es 50.5 cm (igual que a los 15 años).

 

La cara muestra la dismorfia primitiva, modificada por la intervención quirúrgica correctora con incisivos superiores prominentes que levantan el labio superior siendo corto el filtro, con nariz aplanada en la punta, ojos ligeramente exoftálmicos, con mínima ptosis del párpado inferior, y estrábico divergente del ojo derecho. Orejas bajas, con lóbulos prácticamente ausentes y concha triangular. El cinturón escapular está "caido" y el cuello es largo. Seudoginecomastia. Cifosis torácica.

 

El resto de la exploración, es lo referido a propósito de los comentarios previos sobre genitales. No se evidencian alteraciones articulares, digitales, epidérmicas...

En la radiografía de columna cervical se apreció la fusión de las apófisis espinosas de C2 y C3.

Ante el hecho del coloboma de retina (C) asociada a cardiopatía (H), deficiencia mental (R) y del crecimiento (R), micropene e hipogonadismo (G) , (y acaso hipoacusia?) se planteó la posibilidad de una asociación CHARGE y se realizó estudio molecular de 22q11con el marcador microsatélite D22S944 , hallándose la deleción por pérdida del alelo paterno.